正常细胞竟然会支持肿瘤细胞抵抗化疗

长期以来，癌症研究人员观察到，在实验室培养的细胞中，能够有效杀死癌细胞的化疗药物剂量，在实际患者身体上的疗效明显较差，他们推测，肿瘤所处的环境——肿瘤微环境，在一定程度上保护了肿瘤，帮助它免遭药物的全面致命影响。

北京时间8月19日消息，据国外媒体报道，对于癌症患者和医生而言，以下的情况是再熟悉不过了：一个疗程的化疗似乎能够彻底根除肿瘤，但是几个月之后肿瘤又重新出现，不知是什么原因，在某些身体区域，一些癌细胞在治疗之后又存活了下来，彻底粉碎了治愈希望。

目前，科学家最新研究表明，肿瘤细胞抵抗化疗竟然有一个意想不到的来源：附近的正常细胞。

幸存的肿瘤并非独自逃避化疗，它们还有“支持者”，长期以来，癌症研究人员观察到，在实验室培养的细胞中，能够有效杀死癌细胞的化疗药物剂量，在实际患者身体上的疗效明显较差，他们推测，肿瘤所处的环境——肿瘤微环境，在一定程度上保护了肿瘤，帮助它免遭药物的全面致命影响，肿瘤周围的非癌组织也就是正常细胞在这种“背叛”中起着至关重要的作用。

科学家已经掌握到肿瘤内部和周围的非癌细胞可以在物理上阻止化疗药物向癌症肿瘤的传递，或者发出化学信号，鼓励肿瘤细胞存活，或者阻止免疫系统发起有效攻击，随着他们对肿瘤环境及其复杂生态有了更好地了解，他们希望研制出更有效、毒性更小的改良化疗方案，这是癌症治疗的最前沿技术。

肿瘤微环境的部分保护作用源自血管系统，几十年以来，癌症研究人员一直想知道，他们是否可以通过切断肿瘤的血液供给，从而阻止快速生长的肿瘤细胞获得足够的营养和氧气，最终饿死肿瘤，在21世纪初，他们研制了一种药物——阿瓦斯汀(贝伐单抗注射液)，它能够阻止触发血管生长或者血管生成的分子信号，但令科学家感到费解的是，阿瓦斯汀无法提高患者存活率，除非患者同时接受化疗，这意味着阿瓦斯汀在某种程度上有所帮助。

这项研究激起了化学工程师拉凯什·贾恩(Rakesh Jain)的兴趣，他后来成为哈佛医学院和麻省总医院的癌症研究专家，他说：“这非常有趣，阻止血液供给的药物为什么会增强化疗效果?患者同时又需要血液供给才能让药物进入肿瘤细胞。”他开始进行深入研究，这项发现颠覆了传统医学观念。

向肿瘤传输营养和氧气以及化疗药物的血管，通常情况下是分布不均匀、畸形和缠结的血管，因此，肿瘤的某些部分最终远离任何血管，因此很少接受到化疗药物，这些区域缺氧并抑制了免疫系统，同时，肿瘤远离任何血管也作为肿瘤细胞转移或者扩散到新部位的重要信号。

贾恩发现中等剂量的阿瓦斯汀或者其它血管生成抑制剂，并不能完全抑制肿瘤周围血管的生成，但实际上阿瓦斯汀使血管组织处于正常状态，这样它们就能更有效、更均匀地进行接受化疗。

他吃惊地发现，血管血液流量增加的患者比血液流量减少的患者活的时间更长，也就是说，正如他和同事在2019年《生理学年刊》中描述的那样，血管生成抑制剂的作用与科学家最初的想法完全相反。

第二种方法是把肿瘤微环境从物理上干扰化疗药物的传递，一些肿瘤——胰腺癌，就是一个很好的例子，它会吸引许多结缔组织细胞或者是成纤维细胞进入它们的周围，形成瘢痕组织。

当这些细胞挤入肿瘤微环境时，它们会增加该区域的压力，从而破坏血管，进而影响化疗药物的传输，贾恩正在实验各种方法来降低压力，从而改善化疗药物的输送效果。

他在一项小型实验中取得了颇有希望的早期实验结果，实验中使用的是一种普通的降压药物——氯沙坦(losartan)，并进行临床实验，他说：“这种实验的好处是既安全又便宜，一天仅需14美分，有什么抗癌药物的价格能如何低廉?”

肿瘤并不只是受到微环境的物理保护，由于化疗药物会毒死癌细胞，邻近的正常细胞会像对待创伤一样对这种“残杀”做出反应，从而引发炎症，释放化学信号，鼓励邻近癌细胞存活下来，这对于创伤恢复十分有益，但对于癌症患者而言可能是灾难性的，肿瘤细胞看到这些信号，并将其解读为生存信号，促使它们在化疗中存活下来。

为了确定当前细胞信号中哪些对癌细胞存活具有重要意义，研究人员使用病毒随机灭活数万个白血病细胞培养基中的单个基因，然后将产生的细胞注入活体老鼠，接下来，研究人员对老鼠进行化疗，观察哪些基因剔除，导致细胞对药物非常敏感，通过生物机理来完成这项工作，并揭晓在这种情况下什么是最重要的。

实验发现一种关键基因编码叫做白细胞介素-6的分子，该分子通常参与炎症和伤口恢复，另一组基因编码叫做整合素(integrins)的结构支持蛋白，通常情况下，整合素与细胞接触时，会释放一个信号，表明细胞处于适当的位置，并处于存活状态，肿瘤细胞会伪装成正常的“邻居细胞”，吸收这些细胞的信号，并利用它们生存下来。

发出这些生存信号的细胞通常只在少数特定的微环境中发出信号，从而为肿瘤细胞提供避开化疗的庇护所，比如白血病，其避难所在骨髓中，其他癌症倾向于在骨骼、肝或者大脑等部位寻找避难所，并非巧合的是，存活下来的癌细胞最终以转移性肿瘤的形式出现。

目前癌症研究员仍在分析肿瘤的生存信号及其工作原理，但如果他们能找到肿瘤躲避化疗的隐藏区域，或许能够提高化疗效果，同时降低肿瘤转移的发生率。

一些最重要的生存信号来自于免疫系统的白细胞，通常情况下，细胞毒性T细胞和巨噬细胞等细胞具有防御功能，它们可以跟随并消除“入侵者”和肿瘤细胞，但是化疗可以使这些抗癌细胞变成“叛徒”，并开始支持癌症细胞。

例如：在老鼠乳腺癌模型中，化疗药物紫杉醇引起的细胞损伤将巨噬细胞吸引到肿瘤上，巨噬细胞群激活一种叫做组织蛋白酶的蛋白质消化酶，这些特征起到促活信号的作用，使得化疗的致死率只有正常水平的一半左右，将化疗与一种阻断组织蛋白酶药物结合使用时，恢复了化疗效果。

类似的方法也可能适用于其他类型的癌症，对于最致命的肿瘤——胰腺癌，肿瘤学家戴维·莱恩汉阻断了另一种信号分子——CCR2，并取得了满意效果，接受化疗之后CCR2分子参与了吸引巨噬细胞到肿瘤的过程，在对几十名患者的初步测试中，接受化疗和CCR2抑制剂治疗的患者对化疗的反应比未接受抑制剂的患者效果更好，目前正在计划下一步的临床试验。

没有人知道是否通过阻断单一生存途径，能够治疗多种类型的癌症，或者是否每种肿瘤类型都需要不同的方案，甚至有可能治疗方案需要依据每位患者遗传基因进行调查，但无论治疗方案最终需要多么具体，临床医生希望了解肿瘤如何躲避化疗，最终未来提出最佳的癌症治疗方案，目前，肿瘤学家将化疗剂量设定在癌症患者所能承受的最大值，试图通过该方法杀死每一个癌细胞，甚至包括那些躲藏在受到保护空间的癌细胞。

如果医生能够剥离微环境提供的保护，这些肿瘤细胞更容易受到化疗的影响，不仅可以使癌症治疗更容易实现，而且还可以降低化疗剂量，使患者更容易接受化疗，这是每位癌症患者会希望看到的结果。(叶倾城)

关键词： 化疗 肿瘤细胞