这个基因给“衰老时钟”按了快进

一种罕见疾病会导致人体加速衰老，患者在二三十岁时就开始出现衰老的症状，平均寿命只有 55 岁。科学家希望通过研究它的致病基因和相关的表观遗传学，了解“衰老时钟”的工作原理，最终延缓甚至逆转衰老过程。

图片来源：Moonassi for Mosaic

三十而老

长岛信昭(Nobuaki Nagashima)从 20 多岁起就感觉自己的身体在走下坡路了。作为一名自卫官，他在日本最北边的北海道辖区驻守了 12 年，在茫茫雪地中摸爬滚打。健康问题是一点点累积起来的——25 岁时他得了白内障，28 岁时臀部疼痛，30 岁时腿上出现了皮肤问题。

33 岁时，他被诊断出患有沃纳综合征(Werner syndrome)。这种疾病会导致身体衰老过快，它的症状包括产生皱纹、体重减轻、头发变白、秃顶等，还会导致动脉硬化、心力衰竭、糖尿病和癌症。

在东京以西约 25 英里的千叶大学医学部附属医院(Chiba University Hospital)，病房里苍白的灯光下，我见到了长岛。一顶灰色的报童帽盖住了他长有雀斑的光头。他的眉毛稀疏成了几缕。他戴着一副黑框眼镜，以矫正下降的视力。当他站起来，在房间里慢慢走动时，因关节炎而换上的人工髋关节会很疼。这些病痛通常在 80 岁的老人身上才会出现，但长岛只有 43 岁。

他告诉我，自从被确诊后，他就一直在医院里进进出出。每况愈下的健康状况迫使他离开了日本自卫队。为治疗衰老带来的疾病，长岛已经做过五六次手术，从脚趾到臀部再到眼睛。从首次确诊到现在，他已经瘦了 15 公斤，即使只走几米路也需要借助拐杖。他在市政厅有一份临时工作，身体允许就去办公室，身体不允许就在家工作。

他记得确诊之后，他在开车回家的路上伤心痛哭。他把自己的病情告诉了父母，母亲为没能生下一个更强壮的他而满怀愧疚，但父亲告诉他，如果能忍受这场疾病，他就是一个强大的人，而且没准科学家们可以从他身上得到一些造福他人的知识。

除了性染色体 X 和 Y，我们还继承了常染色体——人体每种基因的两套拷贝，一套来自母亲，一套来自父亲。沃纳综合征是一种常染色体隐性遗传病，也就是说只有从父母双方都继承到了WRN基因突变时，疾病才会发生。

长岛父母的衰老情况是正常的。他们每个人都有一个功能正常的WRN基因，所以没有表现出任何沃纳综合征的症状。可惜长岛遗传到了两个WRN突变基因。他的祖父母都还健在，并且有希望双双活到 90 岁，家族中没有任何人曾经患上沃纳综合征。

沃纳综合征直到 1996 年才被发现，之后发现的病例也很少。截至 2008 年，全球有记录的病例只有 1487 例，其中 1128 例发生在日本。

华盛顿大学国际沃纳综合征登记处(the InternationalRegistry of Werner Syndrome at the University of Washington)的联合主任乔治·马丁(George Martin)认为，如果这种疾病不是日本独有的，那么全球实际病例的数量约是目前记录的七倍，他说，世界上大多数病例不会引起任何医生或登记处的注意。

他将日本病例数量的失衡归结为两个因素。首先，日本多山脉和岛屿，会造成人群之间的隔离——过去，生活在较为偏远地区的人们，和基因相似的同伴结婚生子的可能性更大。在意大利撒丁岛发现过类似的效应，那里也有一群沃纳综合征患者。第二，该病的症状令人惊异，在日本出现的频率又比较高(全球每百万人有一人患病，而日本每十万人有一人患病)，所以在沃纳综合征出现时，与其他国家和地区相比，日本的医疗系统能作出更准确的诊断。

须贺幸

千叶大学医学部附属医院共记录了 269 名临床确诊的患者，其中 116 名仍然健在。(Sachi Suga)就是其中之一，她只能坐在轮椅上移动。她的肌肉力量很弱，不能再进出浴缸，因此很难保持日本人泡澡的习惯，无法每天晚上在热气腾腾的浴缸中放松身心。她过去常常给自己和丈夫做早餐，但现在她在炉子旁站立的时间一次超不过一两分钟。她会在前一天晚上准备好方便味噌汤，以便丈夫早上 5：30 出门上班之前吃。

须贺身材瘦小，戴着一副黑色短假发，细细的手腕脆弱得像玻璃一样，说话的声音微弱又嘶哑。她告诉我，有个家庭援助人员每周去她家三次，帮她往溃烂的腿上缠绷带。她的背部和腿部疼痛难忍。“疼到我都想把腿截掉了。”但事情也有积极的一面，须贺已经 64 岁了，大大超出了沃纳综合征患者 55 岁的平均预期寿命。

目前只有极少数沃纳综合征患者在千叶医院治疗。最近他们成立了一个互相打气的小组。须贺说：“一旦我们开始聊天，我就完全忘了身上的疼痛。”而长岛说交流会通常会以同样的问题结束：“我为什么会得这种病呢?”

从WRN基因入手

组蛋白

如果把一个细胞中的 23 对染色体都解开，你会得到一条大约两米长的 DNA。这条 DNA 被压缩进尺度约万分之一米的空间中，比最紧密的折纸作品还要致密。这种压缩的发生得益于一种叫做(histone)的蛋白质。

表观基因组

DNA 和使其折叠的组蛋白可以获得化学标记。标记不会改变原有的基因，但能够减弱或增强基因的活性。标记的位置和形式和我们的经历及外在的环境有关，比如是否吸烟、有没有压力。有些标记可能是随机的，或者像癌症那样是基因突变的结果。科学家将这种标记称为(epigenome)。我们还不清楚为什么我们的细胞会有表观遗传标记，但其中一些可能与衰老有关。

“表观遗传时钟”

加州大学洛杉矶分校(UCLA)人类遗传学与生物统计学教授史蒂夫·霍瓦斯(Steve Horvath)利用一种化学标记(甲基化标记)创造了，他说这种方法能超越皱纹、白头发等外在的衰老迹象，更准确地测量你的生理年龄。这些标记可以从血液、尿液、器官或皮肤组织样本中获取。

霍瓦斯的团队分析了 18 名沃纳综合征患者的血细胞，发现甲基化标记好像在“快进”：细胞的表观遗传年龄明显高于不患沃纳综合征的对照组。

长岛和须贺的遗传信息被记录在千叶大学的数据库。此类注册机构还包括一个全日本范围的沃纳综合征数据库，以及华盛顿大学的国际登记处。他们让研究人员得以了解基因如何发挥作用、和表观基因组之间有什么联系，以及它们与衰老过程有什么联系。

科学家现在得知，WRN编码的解旋酶是整个细胞中所有的 DNA 正常发挥作用的关键，它参与了解码、复制、展开、修复的过程。因此，WRN的破坏会使整个基因组变得不稳定。“DNA 的完整性被破坏，因此会产生更多的突变……以及更多的缺失和畸变，整个细胞都会受到波及。大段的 DNA 片段被剪下来，重新排列，”乔治·马丁说。这些异常不仅存在于 DNA 中，还存在于它周围的表观遗传标记中。

一个很有价值的问题是，这些标记到底是由疾病和衰老造成的，还是造成疾病和衰老、最终导致死亡的罪魁祸首?如果是后者，那么编辑或删除表观遗传标记能不能预防衰老、治好衰老带来的疾病呢?

在我们作出回答之前，要知道，我们对添加表观遗传标记的过程和原因知之甚少。霍瓦斯认为甲基化标记就像是时钟的外壳，并不能决定使其走时的内在机制。WRN 基因这样的线索可以让我们找到“螺栓和螺母”，其他研究人员也在进一步深入探究。

重置“遗传学时钟”

日本的山中伸弥(Shinya Yamanaka)于2006 年和 2007 年先后发表了两项研究，发现将某四种基因(现在称为山中因子)放入任何成体细胞中，都可以将它倒回到早期的干细胞状态，而干细胞能够分化成其他任一类型的细胞。上述结果使山中获得诺贝尔奖，也成了目前干细胞研究的基石。更有意思的是，它能消除表观遗传标记，将细胞的表观遗传年龄完全倒回到胎儿阶段。

研究人员在患有哈钦森-吉尔福德早衰综合征(Hutchinson–Gilford progeria syndrome)的小鼠身上重复了山中的实验。哈钦森-吉尔福德早衰综合征的症状与沃纳综合征相似，但只对儿童有影响(沃纳综合征有时也被叫做成人早衰症)。值得注意的是，小鼠虽然短暂恢复了年轻，但几天之后就死亡了。对细胞完全重新编程也会引发癌症，导致细胞功能的丧失。

2016 年，加州索尔克研究所(Salk Institute in California)的科学家设计了一种方法，在较短时间内使用较低剂量的山中因子，部分逆转早衰小鼠的细胞。小鼠的早衰过程被减慢了。相比没有接受治疗的早衰小鼠，它们不仅看起来更健康活泼，细胞中的表观遗传标记也较少。此外，它们的寿命比未经治疗的小鼠长 30%。当研究人员在正常衰老的小鼠身上应用同样的治疗方法后，它们的胰腺和肌肉也恢复了年轻。

此外，这群科学家还在小鼠身上使用基因编辑技术，添加或删除其他表观遗传标记，观察会发生什么现象。他们还尝试修改组蛋白，探究其是否会影响基因的活性。其中一些技术已经在逆转小鼠的糖尿病、治疗肾脏疾病和肌肉萎缩症方面取得了效果。目前，该团队在对啮齿动物身上进行类似的实验，尝试减轻关节炎和帕金森病的症状。

可那个重要的问题依然没被解决：表观遗传标记的消失，是与细胞发育的逆转(可能还有细胞衰老)有关，还是一种与之无关的副作用?科学家们仍然在探寻表观遗传标记的变化与衰老间的关系，以及山中因子是如何逆转衰老类疾病的。

霍瓦斯说，从表观遗传的角度来看，身体许多器官的衰老都有着共同特征。大脑的表观遗传衰老与肝脏或肾脏相似，都会产生类似的甲基化标记。如果用这些标记来判断，他说道，“衰老其实很简单，因为在不同器官中的重复性很高”。

霍瓦斯介绍，重置或重新编写表观遗传时钟的想法引发了研究的热潮。他认为这有很大的潜力，但也带着一种淘金热的感觉。“每个人的手上都举着铲子。”

欧洲分子生物学实验室(European MolecularBiology Laboratory)的分子生物学家杰米·哈克特(Jamie Hackett)说，大家的兴奋来源于一种设想——你可以影响自己的基因。在这之前仿佛存在某种宿命论，你有什么就得接受什么，无法作出改变。

“好痛，但还是加油吧”

回到千叶大学医学部附属医院病房。长岛脱下了一只高帮运动鞋，鞋里垫了鞋垫，使得走路不那么痛苦。

他跟我讲了前女友的事。他们本想着要结婚。长岛确诊之后，女方逐渐了解了病情，还做了基因检测，确保疾病不会传给孩子。但她父母知道情况后极力反对，最终两人分手了。

他现在有了新的女朋友。长岛告诉我，他希望她能成为自己的终身伴侣，但在这之前，自己必须鼓起勇气，征得她父母的同意。

长岛脱下一只棕色的袜子，白色的绷带包裹着他肿胀的脚掌和脚踝。绷带下是破损的皮肤，因疾病长出了红色的疮。他说：“好痛(Itai)。”然后他微笑起来：“加油吧(Gambatte)。”

关键词： 快进，衰老