“表观遗传时钟”或能被回拨？

一项小型临床试验表明，药物似乎能够反向拨转反映个体生物学年龄的“表观遗传时钟”。

加利福尼亚的一项小型临床研究首次表明，反映个体生物学年龄的“表观遗传时钟”或能被反向拨转。

“表观遗传时钟”反映的生物学年龄可能超前或落后于个体的实际年龄。

在这项为期一年的试验中，9名健康志愿者服用了三种常用药物——生长激素和两种糖尿病药物。研究人员通过分析基因组印迹，发现受试者的生物学年龄平均被逆转了2.5岁，他们的免疫系统也似乎有年轻化的趋势。

研究结果出乎了试验人员的预料，他们反复强调这只能算初步结果，因为研究规模过小且并未设置对照组。

“我本来预期将看到生物学衰老出现延缓，但未想到竟然会发生逆转。”负责执行表观遗传分析的加州大学洛杉矶分校的遗传学家Steve Horvath表示，“感觉这太超前了。”研究结果于9月5日发表在《老化细胞》(Aging Cell)[1]上。

“药物或许的确有一定作用，”德国亚琛大学的细胞生物学家Wolfgang Wagner说，“但现在下定论还为时过早，毕竟研究规模非常小，也没有进行严格对照。”

生命的年轮

所谓“表观遗传时钟”，主要存在于个体的表观基因组中，即对DNA加以标记的化学修饰，如甲基化等。这些标记会在不同生命阶段发生变化，因而反映了个体的生物学年龄。生物学年龄可能落后或超前于实际年龄。

科学家们通过挑选特定DNA甲基化位点，构建“表观遗传时钟”。Horvath是表观遗传时钟研究的开拓者，在过去几年中，他找到了部分最为精准的表观遗传时钟。

最新的这项研究原意是评估生长激素是否可以安全地用于人体以恢复胸腺组织。胸腺位于肺和胸骨之间，是重要的免疫器官。白细胞在骨髓中产生，在胸腺内成熟并成为特化的T细胞，帮助身体抵抗感染和癌症。通常情况下，胸腺在青春期后开始萎缩，并逐渐被脂肪堵塞。

动物研究和部分人体研究表明，生长激素能够刺激胸腺再生。但生长激素也能诱发糖尿病，因此该试验在生长激素的基础上加入了两种常用的抗糖尿病药物——脱氢表雄酮(DHEA)和二甲双胍。

“胸腺再生、免疫修复和胰岛素维稳”(TRIIM)试验由免疫学家、洛杉矶Intervene Immune公司的首席科学官和联合创始人Gregory Fahy主导，共招募了9名年龄在51到65岁之间的白人男性。该研究于2015年5月获得美国食品和药物管理局的批准。几个月后，它在加州斯坦福医疗中心启动。

Fahy对胸腺的兴趣可以追溯到1986年，当时他看到了一项研究，研究中的科学家将生长激素分泌细胞移植到大鼠体内，使大鼠的免疫系统明显得到恢复。令Fahy感到惊讶的是，似乎没有人通过临床试验对这项结果进行跟进。1996年，46岁的Fahy在自己尝试了一个月的生长激素和DHEA联合治疗后，发现自己的胸腺确实部分再生了。

TRIIM试验中的科学家在用药期间采集受试对象的血液标本。检测结果表明，每个受试者的血细胞计数都呈现恢复的趋势。研究人员还使用磁共振成像(MRI)评估了研究开始和结束时受试对象的胸腺组成，发现在研究结束时，7名受试对象胸腺位置堆积的脂肪已逐步被再生的胸腺组织取代。

反向拨转“表观遗传时钟”

评估药物对受试者表观遗传时钟的影响并不在原定试验计划中。当Fahy找Horvath做表观遗传分析时，临床研究已经结束了。

Horvath用了四种不同的表观遗传时钟评估每位受试对象的生物学年龄，发现无论参考哪个表观遗传时钟，每个受试对象的生物学年龄都出现了明显的逆转。“这说明药物治疗具有非常强大的生物学效应。”他说。此外，Horvath表示在试验停止六个月后，仍能在6名受试对象的血液标本中检测到这种效应。

“我们追踪了每个受试对象的表观遗传时钟，每个人的生物学年龄都被显著逆转，所以我对于进一步的研究非常乐观。”Horvath说。

已经有研究开始探索二甲双胍是否能够预防部分常见的衰老相关疾病，如癌症和心脏病。Fahy表示，TRIIM试验所使用的三种药物可能通过各自不同的机制分别对生物老化产生影响。Intervene Immune正计划开展更大规模的研究，将纳入不同年龄组、不同种族背景以及不同性别的受试对象。

Fathy认为胸腺再生对免疫系统功能低下的人(如老年人等)非常有用;肺炎和其他感染性疾病是70岁以上人群的主要死因。

爱丁堡赫瑞·瓦特大学的癌症免疫学家Sam Palmer表示，看到受试对象血液中免疫细胞数量显著增加着实让人兴奋，这“不仅对感染性疾病具有重要意义，对癌症和老龄化也具有深远影响”。

关键词： 表观遗传时钟