科学家观察到一种全新的DNA损伤修复方式

今天，荷兰皇家科学院Hubrecht研究所和英国MRC分子生物学实验室的科学家，在顶级期刊《自然》上发表的研究成果[1]，对有饮酒习惯的人而言是个好消息。

他们发现了一个全新的DNA修复机制，可以安全地修复酒精代谢物乙醛导致的DNA损伤。如果能找到激活这条修复通路的方法，或许可以用于治疗范可尼贫血(FA)，或者降低酒精性癌症的发病率[2]。

在介绍这个研究之前，奇点糕需要说明的是：我们不鼓励大家饮酒，这个研究本身也不能成为你纵容自己饮酒的根据。

▲论文首页截图

我们都知道，含酒精的饮料是一类致癌物。

实际上，我们的身体在帮助我们降低酒精的伤害方面做了不少的努力。

首先，酒精进入人体之后，会被分解成乙醛，而很多人体内都存在乙醛脱氢酶2(ALDH2)会把乙醛转化成乙酸，这是第一层保护。遗憾的是，在咱们亚洲人群中，很多人的乙醛脱氢酶2基因挂掉了，所以亚洲人酒精性癌症的发病率很高[3]。

对于乙醛脱氢酶2基因失活的人而言，身体的第二层自我保护机制就是修复乙醛导致的DNA损伤。

那么乙醛导致的DNA损伤究竟是如何修复的呢?要搞清楚这个问题，首先就得知道乙醛导致的DNA损伤属于什么类型。

不得不说，乙醛给DNA带来的伤害确实很特别：它导致DNA双链之间形成内部交联(ICL)。

什么意思呢?

如果咱们把DNA双链看成拉链的话，那么乙醛对“拉链”的损伤就是：在一个特定的地方，把拉链的两个链牙锁住了。我们都知道，正常情况下，拉链是很容易拉开的，如果某两个链牙之间夹了一个东西，你就再也别想拉开拉链了。

简洁地说就是：乙醛把DNA锁死了。

这个危害可想而知，首先这个DNA不能复制了，其次被锁住的基因你也别想再转录表达了。

是不是觉得DNA交联很厉害?

当然厉害了!要知道抗癌药顺铂杀死癌细胞的机制就是让癌细胞的DNA交联损伤[4]，导致癌细胞染色体不稳定，最终死亡。

实际上，DNA交联损伤算是一种比较常见的DNA损伤形式。细胞有一套修复机制，那就是范可尼贫血通路(简称FA通路)。

这个FA通路是怎么做的呢?

它的做法简单粗暴。DNA交联不是把DNA锁住了，让DNA不能复制了吗?那FA通路就在DNA复制到被锁住的位点时，“咔嚓”来一刀，剪断一条DNA单链，这样一来那个锁就被解开了。(如下图所示)

▲FA通路的修复方式：红色短线是DNA交联损伤位点。

注意看那两把大剪刀

显然，FA通路用粗暴的方式帮DNA解了围，随后细胞还会启动其他机制去修复被剪断的DNA。从这个过程中，你不难看出，FA通路那一刀，直接导致DNA断裂，虽然后续有其他的修复机制帮它收场，但是仍旧存在很大的风险，有可能会导致染色体重排，这样一来正常的细胞就有可能癌变了。

总的来看FA通路这个修复方式，虽然有风险，但是总算修复了可怕的DNA交联损伤。有研究表明，顺铂诱导的DNA交联损伤，就可以通过这种方式修复[5]。

那乙醛导致的DNA交联损伤是不是也可以用这种方式修复呢?

上面这个问题才是荷兰皇家科学院Hubrecht研究所的Puck Knipscheer和英国MRC分子生物学实验室的Ketan J。 Patel团队想要的研究课题。

研究乙醛导致的DNA交联损伤修复方式的难点在于，乙醛诱导的特定位点DNA交联损伤很难获得。他们解决这个问题就花了两三年的时间[6]。

获取他们想要的DNA交联损伤之后，Knipscheer和Patel团队深入研究了它的修复方式。

FA通路确实参与了。

不过，他们意外地发现，除了FA通路，好像还有一个更快的修复机制存在，大约有一半的乙醛诱导的DNA交联是未知的修复方式修复的。

他们的职业敏感性告诉他们，下面有条大鱼。

深入的研究发现，他们观察到的第二种DNA交联修复方式也与DNA复制有关，但确实与FA无关。

围绕这个未知的修复方式，Knipscheer和Patel团队的研究人员展开了深入的研究。结果发现，这个未知的修复方式不仅比FA通路快，还更安全：它竟然没有切断交联位点附近的DNA链，而是直接把链子的一端解开了。

最终呈现的结果就是，经过这个未知的DNA交联损伤修复方式修复之后，交联位点的一条链上的碱基是正常的，对面那条链上对应的碱基携带着那个乙醛诱发的“链子”。(如下图所示)

▲图中红色短线是DNA交联损伤位点 左下角是FA修复方式，右下角是新发现的修复方式

很显然，这个新的修复机制无需切断DNA，比FA通路安全多了。

Knipscheer和Patel团队还发现，这个未知的修复方式虽然能修复乙醛诱导的DNA交联损伤，但是对于顺铂诱导的DNA交联损伤却无能为力。

遗憾的是，Knipscheer和Patel团队虽然观察到了这种修复途径的存在，但不知道它究竟是如何发生的，有哪些分子参与其中。

如果后续研究能找到这种修复方式背后的分子机制，有望开发相应的药物治疗范可尼贫血，以及降低酒精性癌症的发病率，甚至还有可能发现另一个身患范可尼贫血样疾病的人群。

关键词： DNA 损伤修复