普林斯顿团队发现化合物 可使主要癌症转移背后的长期目标基因“失效”

据New Atlas报道，癌症在体内扩散的神秘方式，即所谓的转移过程，是使其成为难以遏制的“敌人”的原因。普林斯顿大学的研究人员在这一领域工作了15年多，他们一直在研究一条特殊的线索，重点是对大多数主要癌症的转移能力至关重要的单一基因。他们现在已经发现了一种他们称之为“银弹”的化合物，它可以使小鼠和人体组织中的这种基因“失效”。

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转移性癌症是研究人员关注的一个重点，而且有充分的理由，因为它实际上是该疾病的主要死因。虽然手术或化疗可能有效地消除了最初的肿瘤，但脱离的细胞可以悄悄地在身体周围移动，并在几个月甚至几年后产生新的肿瘤。

这项新发现背后的普林斯顿团队成员沈敏洪说：“转移性乳腺癌在美国每年造成4万多人死亡，而且患者对标准治疗方法反应不佳，如化疗、靶向治疗和免疫治疗。我们的工作确定了一系列的化学化合物，可以显著提高转移性乳腺癌小鼠模型的化疗和免疫治疗反应率。这些化合物具有巨大的治疗潜力。”

这一发现源于2004年的一项研究，普林斯顿大学的科学家们在该研究中发现了一个与转移性乳腺癌有关的基因，称为metadherin（或MTDH）。癌症生物学家康宜斌在2009年发表的一篇论文显示，在大约三分之一的乳腺癌肿瘤中，该基因被扩增并产生异常高水平的MTDH蛋白，而且不仅是转移过程的核心，也是这些肿瘤对化疗的抵抗。

康宜斌说：“当时有很多兴奋之处。‘哇，我们发现了一个与病人的不良结果有关的转移基因！’下一步是什么？我们能瞄准它吗？这是一个大问题，因为在当时，没有人知道这个不起眼的、鲜为人知的基因是如何工作的。它与任何其他已知的人类蛋白质没有相似之处。我们不知道它对正常的生理学是否重要。”

随后的研究继续阐明了MTDH基因的重要性，证明了它是如何对癌症的发展和转移至关重要。被设计为缺乏该基因的小鼠生长正常，而那些患乳腺癌的小鼠的肿瘤要少得多--那些确实形成的肿瘤也不会转移。研究人员随后发现前列腺癌、肺癌、结肠直肠癌、肝癌和许多其他癌症都是如此。

"所以基本上，在大多数主要的人类癌症中，这个基因对于癌症的发展和所有与癌症有关的可怕事情都是必不可少的，然而它似乎对正常的发展并不重要，"康宜斌说。“小鼠在没有这个基因的情况下也能生长、繁殖和正常生活，所以我们知道这将是一个伟大的药物目标。”

MTDH的晶体结构显示，该蛋白有一对类似于手指的突起，它们与另一种名为SND1的蛋白表面的两个孔交错。据康宜斌说，这“就像两个手指伸进保龄球的孔里”，科学家们怀疑，如果这种亲密的联系能够被打破，它可能会在很大程度上抑制MTDH的有害影响。

康宜斌说：“我们从晶体结构中知道锁孔的形状是什么，所以我们一直在寻找，直到找到钥匙。”

该团队花了两年时间筛选合适的分子来填补这些“孔”，但没有取得任何重大成功，直到他们找到了他们所说的"银弹"。由此产生的化合物塞住了这些空隙，阻止了蛋白质的交错，具有深刻的抗癌效果，类似于他们早期工作中在MTDH缺陷小鼠身上看到的效果。

“2014年，我们展示了如果你在出生时敲除一个基因会发生什么，”康宜斌说。“这一次，我们表明，在肿瘤已经完全发展成为全面的、威胁生命的癌症之后，我们可以消除这个基因的功能。我们发现，无论你是通过基因方式还是使用我们的化合物进行药物治疗，都能达到同样的结果。”

科学家们说，MTDH主要通过两种方式帮助癌症，一是帮助肿瘤承受化疗的压力，二是使器官在肿瘤入侵时通常发出的警报消声。通过与SND1蛋白联锁，它阻止了免疫系统识别通常由癌细胞产生的危险信号，因此阻止了它对它们的攻击。

“现在，通过这种药物，我们重新激活了警报系统，”康宜斌说。“在正常组织中，健康细胞通常不处于压力之下，也不呈现可被免疫系统识别为外来的信号，所以这就是为什么MTDH对正常组织来说并不重要。从本质上讲，MTDH是一种典型的‘癌症健身基因’，是恶性细胞生存和发展的独特需要。”

该团队现在正在努力完善该化合物，希望能提高其破坏MTDH和SND1之间联系的有效性，并降低所需的剂量。虽然注意到他们在它能做什么方面只是刚刚触及表面，但他们希望能在两到三年内准备好对人类患者进行临床试验。

康宜斌说：“在我们今天背靠背发表的两篇论文中，我们确定了一种化合物，表明它对癌症有效，并表明它与化疗和免疫疗法相结合时非常、非常有效。尽管转移性癌症很可怕，但通过弄清楚它们是如何工作的--弄清楚它们对某些关键途径（如MTDH）的依赖性--我们可以攻击它们并使它们容易接受治疗。”

研究人员在《自然-癌症》杂志上发表了两篇论文。

关键词： IT 与健康 普林斯顿团队发现化合物 可使主要癌症转移背