研究称DNA中的奇怪结构可能驱动癌症发展

来自美国西北大学医学院和拉霍亚免疫学研究所（LJI）的科学家们发现，TET酶（一种对去除DNA甲基化标记至关重要的酶家族）的缺失与B细胞淋巴瘤有关。TET酶的活性降低在许多不同的癌症中很常见。了解TET功能丧失后癌症发展背后的机制可能为针对多种癌症的新药物治疗策略打开大门。

这项研究最近发表在《自然-免疫学》杂志上。

以前的研究表明，癌细胞的特定突变会导致血癌和实体癌患者的TET功能丧失，造成细胞通讯的延迟。过去的研究还发现了基因组的不稳定性，如癌细胞中DNA代码的双链断裂。

在此之前，这两个危险的细胞特征还没有被联系起来。

DNA中出现奇怪的、不寻常的结构

西北大学范伯格医学院细胞和发育生物学副教授Vipul Shukla与LJI癌症免疫治疗中心的教授Anjana Rao和加州大学圣迭戈分校的研究生Daniela Samaniego-Castruita希望探索TET缺陷和基因组不稳定可能存在联系的一种潜在方式。

Shukla说：“TET功能的丧失发生在癌症中；基因组不稳定性发生在癌症中。基因组不稳定性也发生在TET缺陷的细胞中。我们发现的是，DNA二级结构调节的改变可能是这两个事件如何相互关联的原因。”

该科学家首先删除了小鼠成熟B细胞中的两种TET酶（TET2和TET3）。作为白细胞的一种类型，B细胞为免疫系统制造抗体以保护我们的身体免受感染。据Shukla说，删除TET酶对B细胞的平衡有巨大影响，基因组不稳定开始出现。

Samaniego-Castruita说：“TET缺陷的小鼠患上了淋巴瘤，我们观察到与基因组不稳定有关的标记增加，例如双链断裂。”

研究小组随后通过进行基因组分析来寻找分子层面上发生的事情的线索，并发现如果没有TET2和TET3，B细胞的DNA中开始出现被称为G-四链体和R-环的不寻常结构。

通常情况下，DNA看起来像两条平行的火车轨道。当蛋白质沿着轨道移动并“阅读和交流代码”时，它们将轨道稍微拉开。但这两种DNA结构似乎都使细胞难以读取DNA代码。由RNA组成的R环作为DNA的“第三条铁轨滑入”，而G-四链体则作为结点出现在外轨上，使原始链难以"解压"。

根据Shukla的说法，这些结构使DNA位点非常脆弱和易断。Shukla说：“它们在DNA中起着阻碍作用，如果它们不能正常解决，就会导致基因组的不稳定。这项研究启迪我们，至少TET缺陷的细胞有更多的基因组不稳定性的原因之一可能是由于这些结构的积累。”

了解危险的基因组不稳定性和告诉TET突变是如何相互作用的，使该团队在了解B细胞恶性肿瘤方面更近一步。

Shukla说，他想知道为什么这些结构首先出现，因为这样他的团队就能更多地了解如何阻止它们的形成。他们研究了一种名为DNMT1的调节酶，该酶似乎随着TET水平而改变。

在TET缺陷的B细胞中，帮助维持DNA甲基化的蛋白质DNMT1的水平更高。DNA甲基化是基因组中的一个重要调节标志，通常由TET酶去除。

该小组想看看在TET缺陷的B细胞中删除DNMT1蛋白是否能恢复G-四链体和R-环结构的平衡。

值得注意的是，删除DNMT1与侵略性B细胞淋巴瘤的发展明显延迟有关。正如人们所希望的那样，它还与G-四链体和R-环的水平下降有关。

研究人员计划进一步探索TET酶的影响，并相信调节G-四链体和R-环可能是TET酶控制基因组稳定性的许多方式之一。在未来，该论文的发现可以用来帮助不同类型的癌症患者。

Shukla的实验室最终希望看到药物如何能够稳定异常结构，并作为一种有效的治疗方法来治疗许多癌症的恶性细胞。Shukla说有很多潜力，还有很多东西需要学习。

“这些结构就像黑匣子，”Shukla说。“因为通常当你想到DNA时，你会想到一个有四个字母的线性代码。但是这要求你不仅要考虑序列本身，还要考虑DNA除了双螺旋之外还能折叠成其他构象的方式。这项研究揭示了基因组生物学的一个新方面。”

推荐阅读