《科学》:年纪大了,总睡不好觉?罪魁祸首或已被找到
我们注意到,临床上早已观察到老龄化过程中睡眠碎片化的现象,并且这一现象在啮齿类动物和果蝇等其他物种中也有报道,但文献中还未查阅到这一现象背后的清晰机制。”斯坦福大学的李世斌博士介绍道。
在一篇发表于《科学》的最新论文(李世斌博士为第一作者)中,斯坦福大学的Luis de Lecea教授领导的研究团队揭开了睡眠碎片化的一个神经机制,并且提出了潜在的治疗思路。
这项研究关注的对象是下丘脑泌素(Hcrt,也称食欲素)神经元。之前的研究已经发现,位于下丘脑外侧区域的Hcrt神经元与觉醒密切相关:这类神经元活跃时,它们能促使睡眠到觉醒状态的转化,并维持觉醒状态。相反,严重的Hcrt神经元的丧失可能导致罕见的I型发作性睡病:患者情绪受到刺激时,即使是在清醒状态下,也可能会不受控制地突然昏倒,进入一种类似睡眠的状态。
基于Hcrt神经元在促进睡眠-觉醒转换以及维持觉醒中的作用,研究团队猜测:老龄化过程中的睡眠碎片化,很可能与这类神经元的活动改变有关。
为了验证这个猜想,研究团队首先对比了不同年龄小鼠的睡眠情况。他们注意到,相比于年轻小鼠,年老小鼠出现了睡眠碎片化的现象,这提示在不同物种间,睡眠碎片化可能有着相似的保守神经机制。而在对小鼠的进一步研究过程中,两条看似相悖的线索出现了。
一方面,在体钙成像的结果显示,年老小鼠的Hcrt神经元活动频率更高,它们更容易从睡眠进入觉醒状态,睡眠持续的平均时长更短。另一方面,在体光遗传学研究显示,尽管年老小鼠表达光敏通道(ChR2)的Hcrt神经元数量更少,但老年小鼠的Hcrt神经元被激活后,觉醒状态的持续时间比年轻小鼠更长。
此外,小鼠全脑切片实验对Hcrt神经元进行定量分析显示,年老组多达38%的Hcrt神经元丢失了。
要知道,Hcrt神经元的作用是促进从睡眠状态中觉醒,那么随着神经元数量减少,睡眠状态应该更持久、稳定才对。然而,实际观测情况却恰恰相反。是什么机制,让年老小鼠用更少的Hcrt神经元,导致了更多的觉醒次数呢?
借助离体电生理实验,研究团队在细胞层面找到了答案。年老小鼠的Hcrt神经元静息电位更高,或者说更接近放电的阈值。因此,稍加刺激,这些神经元就会进入放电状态;相比之下,年轻小鼠的Hcrt神经元需要更强的刺激,才会进入兴奋状态、开始放电。
因此,在老龄化过程中,Hcrt神经元转变为超兴奋状态,正是这样的变化导致年老小鼠更容易从睡眠状态中觉醒。那么,又是什么原因导致了年老Hcrt神经元的高兴奋性呢?
在神经元动作电位的复极化及维持神经元静息状态的过程中,电压门控钾离子通道(KCNQs)扮演着关键角色。这类通道可以将带正电的钾离子从细胞内泵到胞外,从而增大细胞膜内外的电位差,神经元因此更容易保持静息状态。
李世斌博士表示:“因此我们在想,或许在衰老过程中,由于氧化或其他因素,钾离子通道的表达量下降,从而导致年老Hcrt神经元的膜电位去极化,因而更容易被激活。”
基于这样的考虑,研究团队对这类通道进行了分析。在年老小鼠中,KCNQ2/3介导的电流更弱;同时,高分辨率成像显示,它们Hcrt神经元中KCNQ2的表达密度更低。这些结果说明,KCNQ2/3通道介导的复极化电流下调导致年老Hcrt神经元具有高兴奋性,进而引起睡眠碎片化。
随后,研究团队利用基因编辑工具验证了这个结果:他们破坏了年轻小鼠中的Kcnq2/3基因,这时它们会出现与年老小鼠类似的睡眠碎片化。
基于上述神经机制,研究人员使用药理学方法增强KCNQ2/3介导的复极化电流。KCNQ2/3的激动剂氟吡汀(Flupirtine)使得年老Hcrt神经元的静息电位更加极化、动作电位发放频率降低,也使得年老小鼠睡眠状态也更加稳定。这项实验说明,通过药理学方法增强KCNQ2/3所介导的复极化电流,有望为那些遭受低睡眠质量困扰的人找到新的治疗方案。
值得一提的是,氟吡汀曾被欧盟批准作为非鸦片类镇痛剂,而这种药的副作用之一就是嗜睡。由于发现具有肝脏毒性,氟吡汀的上市许可此后被撤销。如果能寻找到毒副作用更小的全新的KCNQ2/3激动剂,未来我们可以期待沿着这一思路开发出改善睡眠质量的新药。
对于这项研究,李世斌博士点评道:“这项研究最重要的一点在于,我们找到了老龄化过程中出现睡眠碎片化的一个机制。当然,这可能不是全部机制,但鉴于这个清晰的机制,或许可以对症下药、有针对性地开发相关疗法。”
目前,对于睡眠碎片化的人群——无论是年轻人还是年老的病人,医生往往会不加区分地使用促睡眠药物。但实际上,对于不同人群,导致睡眠问题的机制可能是不同的。在这项研究的基础上,未来对于老年人睡眠障碍的治疗,有望迎来全新的思路。
参考资料:
[1] Shi-Bin Li et al。, Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging。 Science(2022) https://doi.org/10.1126/science.abh3021
本文来自药明康德内容微信团队
关键词: 科学年纪大了,总睡不好觉罪魁祸首或
推荐阅读
运动型轿车是什么 运动型轿车与普通车有何区别?
运动型轿车凭借着外观酷炫,动力性能强的特点,深受国内众多消费者的喜爱。特别是在年轻消费者心目中,运动型轿车基本上是购车的首选。但是 【详细】
汽油清洗剂是什么 汽油清洗剂加在汽油里是干嘛的?
最近有很多车主反映加油的时候总是建议用汽油清洁剂。但是,大部分人还是不太了解,还有就是一部分人纳闷汽油清洗剂加在汽油里是干嘛的?汽 【详细】
中国最便宜的汽车是哪个 最便宜的汽车汇总
现在汽车已经成为了大家最常见的交通代步工具了。但是,依然还是有很多的家庭非常的需要代步工具,却买不起特别贵的汽车。所以今天,我们就 【详细】
伊莱克斯冰箱质量怎么样 伊莱克斯冰箱质量好不好?
伊莱克斯冰箱质量怎么样:在2018年全球500强企业中,伊莱克斯排名第162位,在2020年全球2000强企业中,伊莱克斯排名第1965位,可见伊莱克斯 【详细】
劳动保护用品是什么 劳动保护用品有哪些?
劳动保护用品有哪些?劳动防护用品分为特殊劳动防护用品和一般劳动防护用品,一般劳动防护用品是指未列入目录的一般劳动防护用品。以下产品 【详细】
相关新闻
- 中国人得过诺贝尔奖的是谁 中国人得过诺贝尔奖的有几人?
- 玛雅文明是什么 玛雅文明算一个高度发达的文明吗?
- 环球信息:如何在国内正常使用TikTok?
- 女闺蜜是什么意思(女生喜欢你的几大表现 你遇到过几个?)
- 快资讯丨shift键(Excel 中 Shift键的奇妙玩法,你知道几个?)
- 斐纳TOMEFON使用状况 斐纳TOMEFON吸尘器好不好用?
- 国产手机排名前十 国产手机排名前汇总
- 环球观点:至今还没有阳的人,他们天赋异禀,还是另有隐情?研究结果来了
- 新动态:iPhone 15 太炸了,标准版有大提升
- 全球即时看!vivo拒绝高价低配:骁龙870+144Hz屏,12GB+256GB跌至1769元
- 实现高并发秒杀的七种方式
- 全球看热讯:3D渲染引擎 HOOPS Visualize 2023全新发布-增加对顶点着色器支持
- 世界看热讯:「升级」Hubstudio多账号安全管理浏览器之扩展中心上线啦!
- 汽车早报 - 消息称蔚来布局百万元级别电动车 广汽称将继续为讴歌中国客户提供售后服务
- 今头条!车轮上的2022∣新能源与汽车出口带动:全国乘用车零售量同比增长1.9%
- 谷歌文档新功能:看到非打印字符
- 世界新消息丨一加新机质感高级,更有多项黑科技加持,3999的价格入手值吗?
- 焦点信息:中国手机品牌在2022年拿下俄罗斯市场份额65% 但高价机一个没有
- 2022年这5款熟悉的产品向我们告别
- 即时:陈副区长事件,引出一个老生常谈的问题,腾讯是否会保留聊天记录