科学家开发出廉价、有效的新型COVID-19疫苗替代品

在一篇新论文中，研究人员报告称，该疫苗由排列在一个类似病毒的颗粒上的SARS-CoV-2刺突蛋白的片段组成，其引起了强烈的免疫反应并保护动物免受病毒的挑战。

该疫苗的设计使其可以由酵母生产并使用的丝世界各地已有的发酵设施。世界上最大的疫苗制造商印度血清研究所现正在生产大量的疫苗并计划在非洲进行临床试验。

“仍有非常多的人口无法获得Covid疫苗。基于蛋白质的亚单位疫苗是一种低成本、成熟的技术，其可以提供稳定的供应并被世界许多地方所接受，”麻省理工学院Raymond A. and Helen E. St. Laurent化学工程教授、科赫综合癌症研究所和麻省理工学院、哈佛大学的Ragon研究所成员J. Christopher Love说道。

Love和贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)病毒学和疫苗研究中心主任、哈佛医学院教授Dan Barouch是该论文的第一作者，该论文于2022年3月16日发表在《Science Advances》上。论文的主要作者是麻省理工学院的研究生Neil Dalvie和Sergio Rodriguez-Aponte及BIDMC的博士后Lisa Tostanoski。

优化可制造性

Love的实验室跟BIDMC的Barouch实验室紧密合作并在2020年初开始研究Covid-19疫苗。他们的目标是生产一种不仅有效而且易于制造的疫苗。为此，他们专注于蛋白质亚单位疫苗，一种由小块病毒蛋白质组成的疫苗。现有的几种疫苗--包括一种乙型肝炎疫苗，都是采用这种方法制成的。

Love指出：“在世界上成本仍是一个挑战的地方，亚单位疫苗可以解决这个问题。它们还可以解决基于较新技术的疫苗的一些犹豫不决的问题。”

蛋白质亚单位疫苗的另一个优势是，它们通常可以在冷藏条件下储存，而不需要像RNA疫苗那样的超低温储存。

据悉，研究人员对于他们的亚单位疫苗决定使用SARS-CoV-2刺突蛋白的一小块，即受体结合域(RBD)。在大流行的早期，对动物的研究表明，这种蛋白质片段单独不会产生强烈的免疫反应，因此为了使其更具免疫力，研究小组决定在一个类似病毒的颗粒上显示许多蛋白质的副本。他们选择了乙型肝炎表面抗原作为他们的支架，另外还发现当涂有SARS-CoV-2 RBD片段时，这种颗粒产生的反应比RBD蛋白本身要强得多。

研究人员还希望确保他们的疫苗能够容易和有效地制造。许多蛋白亚单位疫苗是使用哺乳动物细胞制造的，而哺乳动物细胞可能更难操作。麻省理工学院的团队设计了RBD蛋白，从而使其可以由酵母菌Pichia pastoris生产，这种酵母菌在工业生物反应器中相对容易生长。

两种疫苗成分中的每一种--RBD蛋白片段和乙肝病毒颗粒--都可以在酵母中单独生产。在每个成分中，研究人员添加了一个专门的肽标签，并跟另一个成分上发现的标签结合，进而使RBD片段在每个成分生产出来后都能与病毒颗粒相连。

Pichia pastoris已经被用于在世界各地的生物反应器中生产疫苗。一旦研究人员准备好了他们的工程酵母细胞，他们就把它们送到血清研究所，在那里，产量将得到迅速提高。

Dalvie说道：“将我们的疫苗跟其他疫苗区分开来的关键因素之一是，在今天仍最需要疫苗的世界部分已经存在用这些酵母生物体制造疫苗的设施。”

一个模块化的过程

当研究人员准备好他们的候选疫苗时，他们就在非人灵长类动物的小型试验中对其展开了测试。在这些研究中，他们将疫苗跟已经用于其他疫苗的佐剂相结合：氢氧化铝（明矾）或明矾和另一种称为CpG的佐剂的组合。

在这些研究中，研究人员表明，该疫苗产生的抗体水平跟一些获批的Covid-19疫苗，包括强生公司的疫苗产生的抗体水平相似。他们还发现，当动物接触到SARS-CoV-2时，接种疫苗的动物的病毒量比未接种疫苗的动物低得多。

对于该疫苗，研究人员使用了一个基于2019年底出现的SARS-CoV-2原始毒株序列的RBD片段。该疫苗已经在澳大利亚的一项一期临床试验中进行了测试。自那时起，研究人员为计划中的1/2期临床试验加入了两个突变（类似于在天然的Delta和Lambda变体中发现的突变）。而在之前，该团队发现，跟祖先的序列相比，这两个突变能提高产量和免疫原性。

研究人员称，将免疫原RBD附着在病毒样颗粒上的方法提供了一个类似于“插拔”的系统，其可用于创造类似的疫苗。

Rodriguez-Aponte说道：“我们可以做出在一些新变体中看到的突变，把它们添加到RBD中但保持整个框架不变，另外做出新的候选疫苗。这显示了这一过程的模块化以及你可以多么有效地编辑和制作新的候选疫苗。”

如果临床试验表明该疫苗为现有的RNA疫苗提供了安全和有效的替代方案，研究人员希望它不仅可以证明对目前获得疫苗机会有限的国家的人们是有用的，而且还能创造出能对更多种类的SARS-CoV-2菌株或其他新冠病毒提供保护的增强剂。

Love说道：“原则上，这种模块化确实可以考虑适应新的变体或提供更多的泛新冠病毒保护性增强剂。”

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