MIT新技术揭示了免疫细胞如何定位它们的目标

MIT的生物工程师现在已经设计出一种实验工具，使他们能够精确地挑选出特定免疫细胞与其目标抗原之间的相互作用。这项新技术使用工程病毒将许多不同的抗原呈现给巨大的免疫细胞群，可以对这种相互作用进行大规模筛选。

MIT生物工程副教授、MIT科赫综合癌症研究所成员、该研究的资深作者Michael Birnbaum说：“这项技术引领了理解免疫的方式，更接近免疫系统本身的实际工作方式，将帮助研究人员理解各种疾病中复杂的免疫识别，并可能加速开发更有效的疫苗和免疫疗法。”

麻省理工学院前研究生Connor Dobson是该论文的第一作者，该论文于4月8日发表在《自然-方法》（Nature Methods）上。

一个复杂系统的简单筛选

B细胞和T细胞在启动免疫反应中都发挥着关键作用。当T细胞遇到其目标时，它开始增殖，以产生一个相同的细胞“大军”，可以攻击被感染的细胞。而遇到目标的B细胞则开始产生抗体，帮助“招募”免疫系统的其他组成部分来清除感染。

研究免疫系统的科学家们有一些工具可以帮助他们识别特定的抗原-免疫细胞相互作用。然而，这些工具通常只允许研究暴露于一个B或T细胞的大量抗原，或遇到少量抗原的大量免疫细胞。

“在你的身体里，你有数百万个独特的T细胞，它们可以识别数十亿种可能的抗原。”Birnbaum说：“到目前为止，所有已经开发出来的工具实际上都是为了一次查看这种多样性的一个方面。”

MIT的团队开始设计一种新的工具，使他们能够同时筛选巨大的抗原和免疫细胞库，使他们能够在巨大的可能性范围内挑选出任何特定的相互作用。

为了创造一种简单的方法来筛选这么多可能的相互作用，研究人员设计了一种特殊形式的慢病毒，这是一种科学家经常用来传递基因的病毒，因为它可以将DNA片段整合到宿主细胞中。这些病毒有一个叫做VSV-G的包膜蛋白，可以与许多类型的人类细胞（包括免疫细胞）表面的受体结合并感染它们。

在这项研究中，研究人员修改了VSV-G蛋白，使其不能单独感染细胞，而是依靠研究人员选择的一种抗原。只有当配对的抗原与识别该抗原的人类B细胞或T细胞受体结合时，这种改良版的VSV-G才能帮助慢病毒进入细胞。

一旦病毒进入，它就会将自己整合到宿主细胞的基因组中。因此，通过对样本中所有细胞的基因组进行测序，研究人员可以同时发现感染细胞的病毒所表达的抗原以及允许它进入的T或B细胞受体的序列。

Birnbaum说：“通过这种方式，我们可以把病毒感染本身作为一种匹配的方式，然后确定抗原-免疫细胞的配对。”

确定的相互作用

为了证明他们技术的准确性，研究人员创建了一个病毒库，其中的抗原来自100种不同的病毒，包括流感、巨细胞病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒。他们针对大约40万个T细胞对这些病毒进行了筛查，并表明该技术能够正确地挑选出先前已经确定的抗原-细胞受体配对。

研究人员还针对43种抗原筛选了两种不同的B细胞受体，包括来自HIV的抗原和SARS-CoV-2的刺突蛋白。

在未来的研究中，Birnbaum希望针对B和T细胞群筛选出成千上万的抗原。他说：“我们的理想是筛选整个病毒或病毒家族，以便能够在一次实验中获得整个免疫系统的读数。”

在目前正在进行的一项研究中，Birnbaum的实验室正与麻省理工学院Ragon研究所、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员合作，研究不同人的免疫系统如何对艾滋病毒和SARS-CoV-2等病毒作出反应。这样的研究可以帮助揭示为什么有些人比其他人更能自然地抵御某些病毒，并有可能导致开发出更有效的疫苗。

研究人员设想，这项技术还可以有其他用途。Birnbaum的实验室现在正致力于改造同样的病毒，将工程基因传递给目标细胞。在这种情况下，病毒将不仅携带一个目标分子，而且还携带一个新的基因，该基因将被专门纳入具有正确目标的细胞中。例如，这可以提供一种方法，有选择地将促进细胞死亡的基因送入癌细胞。

Birnbaum说：“我们建立这个工具是为了寻找抗原，但抗原并没有什么特别之处。你有可能用它来进入特定的细胞，以便为细胞和基因治疗做基因修改。”

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