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生物化学家发现了基因组组织如何影响细胞命运的机制

2022-04-29 19:40:11  来源:cnBeta.COM

当干细胞分裂时,它们具有自我更新的非凡潜力--即自我复制--或发展成特定的系。由加州大学河滨分校的生物化学家领导的研究小组的研究则提高了人们对干细胞每次分裂时如何保持独特的血统身份的理解。

由生物化学系助理教授Sihem Cheloufi和Jernej Murn领导的研究显示,一种名为染色质组装因子-1(CAF-1)的蛋白质复合物如何控制基因组组织以维持血统的忠实度。该报告将于当地时间4月29日发表在《Nature Communications》上。

每次细胞分裂时,它必须创建一个其基因组的副本--不仅是其DNA序列而且是DNA如何跟蛋白质一起被包装成染色质。染色质被组织成基因组位点,这些位点要么是开放的、容易进入的要么是更密集的、不易进入的。

Cheloufi表示:“不同细胞的身份在很大程度上依赖于更开放的基因组位点,因为只有位于这些区域的基因才有可能被表达并转化为蛋白质。”

另外,她补充道,为了在细胞分裂过程中保持细胞的特性,开放和封闭染色质的位置或“染色质组织”必须忠实地传递到基因组的新副本上,这项任务则主要委托给CAF-1。

Cheloufi说道:“为了帮助CAF-1在细胞分裂期间确保正确的染色质组织,大量的转录因子以DNA序列特异性的方式被吸引到开放区域以作为书签并招募转录机器来纠正线粒体的特定基因,进而确保它们的表达。我们想知道CAF-1在多大程度上需要在细胞分裂期间维持细胞特异性染色质组织。”

研究人员们以未成熟的血细胞作为研究范本,这些血细胞可以自我更新或变成中性粒细胞。中性粒细胞是不分裂的细胞,是我们身体对病原体的第一道防线。耐人寻味的是,他们发现CAF-1不仅对维持这些未成熟血细胞的自我更新至关重要,而且对保持它们的血统特征也至关重要。即使是CAF-1水平的适度降低,也会导致细胞忘记自己的身份并采用混合系阶段。

Cheloufi指出:“缺少CAF-1的中性粒细胞变得更具可塑性,共同表达来自不同血统的基因,其中包括红细胞和血小板的基因。从发育生物学的角度来看,这非常耐人寻味。”

在分子水平上,研究小组发现CAF-1通常使特定的基因组位点被压实并且不能被特定的转录因子接触到,尤其是一种叫做ELF1的转录因子。

Murn说道:“通过观察染色质组织,我们发现有一大堆基因组位点异常开放并因CAF-1损失而吸引ELF1。我们的研究进一步指出了ELF1在确定几个血细胞系的命运中的关键作用。”

UCR的研究人员使用了来自小鼠骨髓的未成熟血细胞并在组织培养中进行了工程化生长。他们在跟辛辛那提儿童医院医疗中心的血液学专家、该研究的共同通讯作者Andrew Volk的合作过程中使用了一个小鼠模型并在其体内验证了他们的发现。

接下来,Cheloufi和她的同事希望了解CAF-1在特定部位保存染色质状态的机制及这一过程是否在不同的细胞类型中以不同方式发挥作用。

“就像一座城市,基因组有它的景观,有特定的地标。了解CAF-1和其他分子如何精确地维持基因组的‘天际线’将是有趣的。解决这个问题还可以帮助我们了解如何以预测的方式操纵细胞的命运。鉴于CAF-1在DNA复制过程中包装基因组的基本作用,我们预计它将作为细胞身份的一般守门员。这原则上将适用于众多组织中的所有分裂细胞,如肠道、皮肤、骨髓甚至大脑的细胞,”Cheloufi说道。

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