科学家在试管中让RNA分子演化成一个微小的生态系统

这项研究的论文第一作者、东京大学的项目助理教授Ryo Mizuuchi指出，在数百小时的复制过程中，一种单一类型的RNA进化成了五个不同的分子“物种”或宿主和寄生虫的世系，它们和谐共存、合作生存并就像一个“分子版的生态系统”的开始。

他们的实验证实了以前的理论发现，即具有复制手段的分子可以通过达尔文进化自发地发展出复杂性，“这是生命出现的关键步骤，”研究人员写道。

Mizuuchi说道：“我们可以提供直接的证据；我们可以看到当一个复制的分子在试管中复杂化时实际上会发生什么。”

没有参与这项研究的荷兰格罗宁根大学系统化学教授Sijbren Otto表示，这是朝着在实验室中进化出一个复杂的复制者网络迈出的第一步，也可能是最重要的一步，“有了这里展示的东西，未来的道路变得更加清晰，人们变得更加乐观并认为这实际上可以成功。”

来自伦敦大学学院的计算生物学家Joana Xavier称赞Mizuuchi和他的同事的工作是一个伟大的概念证明，其展示了一个最小的系统是如何能够复杂化的。

Spiegelman的怪物的产儿

新实验的根源可以追溯到20世纪60年代，当时分子生物学家Sol Spiegelman在他的实验室里创造了他称之为“小怪物”的东西。尽管这个标签有弗兰肯斯坦的影子，但他的小怪物不是绿色的、方眉的、咆哮的--甚至是没有生命的。它是一种合成分子，从而可以在试管中充满自己的副本。

Spiegelman的怪物是一条基于病毒基因组的RNA变异链。这位生物学家发现，只要在有核苷酸构件和一种叫做复制酶的聚合酶的情况下加热和混合他就可以无限期地复制它。然而，他很快意识到，他的分子随着时间的推移变得越来越小。脱离了不必要的基因的副本复制得更快，这提高了它们在样品中被收集并转移到新试管中进一步复制的机会。就像生物物种一样，他的分子在自然选择的压力下开始变异和进化，从而可以在它们的玻璃世界中更好地生存。

这些研究是世界上第一个在分子水平上展示达尔文进化论的实验--“通过自然选择的进化，适者生存”，美国国家卫生研究院国家生物技术信息中心的杰出调查员Eugene Koonin说道，“在那些条件下，适者生存仅仅意味着最快的复制。”

Spiegelman的工作激发了数十年的进一步研究，其中大部分是关于生命起源的基础性研究，另外还为RNA世界假说提供了燃料，即生命源于自我复制的RNA分子。但这些研究没有回答一个关键问题。一个单一的分子复制器能否演变成一个由多个复制器组成的复杂网络？

大概十年前，当Norikazu Ichihashi还是日本大阪大学生物信息工程的副教授时他就开始通过调整Spiegelman的试管世界来了解答案。“我们试图把我们的系统开发得更逼真一点，”Ichihashi说道。

对此，Ichihashi和他的团队开发了一种编码复制酶的RNA分子，它可以制作RNA的副本。但为了使分子能翻译自己的代码，科学家们需要增加一些东西：核糖体和其他基因翻译机器，他们从普通的肠道细菌大肠杆菌那里借来的。他们将这些机器嵌入液滴中并将它们加入到RNA和原料的混合物中。然后是多年乏味的混合和等待。

他们的长期实验包括在37摄氏度下孵化其复制系统、添加带有新鲜翻译系统的新液滴并搅拌混合物以诱导复制。每隔几天左右，他们就对试管中的RNA浓度进行分析，另外每隔一周左右他们就从最新的混合物中冷冻样品。每隔半年左右，他们对收集到的大批量样本进行测序以查看RNA是否获得了新的突变并进化成一个新的世系。

试管中的进化

经过215个小时和43轮的复制，研究人员开始看到有趣的结果，他们在2016年的《Proceedings of the National Academy of Sciences》上报告了这些结果。原始的RNA已经被另外两种RNA的世系所取代。其中一个被研究人员描述为“宿主”，其可以使用自己的复制酶来复制自己，就像原来的分子一样。另一个世系，一个“寄生虫”则需要借用宿主的基因表达机制。

当Ichihashi和他的同事将实验扩展到600小时内的120轮复制时，他们发现宿主系已经分裂成两个独立的宿主系，而其中一个宿主已经进化出两个不同的寄生虫。但不仅仅是世系的数量增加了，它们之间的互动的复杂性也增加了。宿主获得了干扰寄生虫劫持其复制资源能力的突变--但寄生虫也发展了作为防御这些障碍的突变。宿主和寄生虫似乎在共同进化。

科学家们在2020年的《eLife》上报告称，寄生虫和宿主的种群在“进化军备竞赛”中争夺领域时发生了巨大波动。每个RNA谱系都短暂地上升到主导地位，然后被另一个谱系夺走。现在是东京大学教授的Ichihashi说道：“如果一个世系占优势，那么另一个世系就会下降。”

但研究人员继续进行实验，直到第130轮时，另一个宿主已经进化出来。到了第160轮，其中一个寄生虫消失了；几轮之后，另一个寄生虫出现了。到了第190轮，研究人员发现了一个新的惊喜。每个世系的种群的巨大动态波动已经开始让位于较小的波动。这种稳定表明，这些世系不再是竞争性的复制。相反，它们已经开始作为一个网络进行互动并在一种准稳定的共存状态下进行合作。

Mizuuchi和Ichihashi（当时是一桥实验室的博士生，现在是东京大学的研究员）一起做了这些实验，他们对这些发现感到震惊并在3月的《Nature Communications》上做了报告。Mizuuchi指出，它们只是“单纯的分子，这是非常出乎意料的”。

合作的寄生虫做他们的工作

Koonin同意他们的发现是引人注目的。他表示，他们的实验装置更加精细、更加实际、结果也更加复杂和丰富，但其可以跟Spiegelman完全兼容。研究人员观察了单一类型的分子在自然选择下的复制和收集突变--但随后更进一步，让不同的分子在彼此的影响下进化成一个群体，就像活细胞、动物或人的群体一样。在这个过程中，研究人员探索了一些规则，这些规则决定了这种复杂的群体要成为稳定和持久的群体。

其中一些结果证实了早期关于复杂性如何在病毒、细菌和真核生物中产生的实验研究的预测及一些理论工作。如Koonin实验室的一项研究还显示，寄生虫在复杂性的出现中是不可避免的。

“如果没有寄生虫，这种程度的多样化可能是不可能的。寄生虫和它们的宿主互相施加的进化压力导致双方分裂成新的世系，”Mizuuchi说道。

出现的一个更令人惊讶的基本原则是合作的关键作用。这五个世系属于不同的小型合作网络，而且有些世系比其他世系更有合作性。

Xavier表示，科学家们长期以来一直专注于研究进化中的竞争，以至于合作的作用有点被忽略了。“我认为合作也将开始发挥重要作用，特别是在起源方面，因为有这么多东西必须以正确的方式结合在一起。”

在Ichihashi、Mizuuchi和他们的同事观察到的系统中，RNA之间的合作完全集中在复制上。但研究人员希望，通过调整试管内的自然选择标准将有可能迫使RNA也进化出完全不同的功能，如代谢功能。

不同的命运

加州大学圣克鲁兹分校生物分子工程研究教授David Deamer指出：“科学家们喜欢互相娱乐，而最好的娱乐是一个惊喜。”他认为这是一篇好的论文，但他指出，在实验室里发生的事情可能不会转化为在生命的黎明发生的事情。

事实上，Ichihashi实验室中的情景不可能反映出生命开始时的情况，因为实验依赖于大肠杆菌的翻译机器。“生命起源的典型问题是蛋白质合成本身是如何开始的，”北卡罗来纳大学医学院的生物化学和生物物理学教授Charlie Carter说道。

不过Koonin认为，如果研究人员找到了一种使用真正的自我复制的分子系统来进化复杂性的方法，他们将看到跟论文中描述的网络非常相似的东西。“它们至少很好地说明了在生命起源中可能发生的过程类型，”Koonin说道。

对Otto来说，这项研究表明，一旦解决了这种复杂程度的分子的精确复制问题，它们将进一步复杂化。他指出，这项实验没有向人们展示是如何到达那里的，但一旦在这个阶段到达那里它确实描绘了未来的道路。

Ichihashi和他的同事继续研究以此来想看看他们是否能在一个单独的实验中重新创建同样的可持续网络，为此他们提取了五个系的样本。然而这一次，他们发现，虽然其中四个世系继续复制并生存了至少22轮，但第五个世系却消失了。“我不知道为什么，这是一个非常奇怪的点，”Ichihashi说道。

一种可能性是，该系统甚至比研究人员想象的还要复杂，当分离出这五个世系时，其错过了对消失的世系的生存至关重要的第六个世系。通过理论模型，Ichihashi的研究小组证实，剩下的四个世系可以可持续地、相互依赖地进行复制，并且敲除这四个世系中的任何一个都会导致其他世系中至少一个的灭绝。此外，他们的模拟还指出了一个反常的发现，即打掉其中一个寄生虫将导致其宿主的灭绝。

与此同时，研究人员继续进行他们的主要试管实验并在等待观察他们的网络是否会进一步复杂化。另外，他们还已经开始了类似的实验，他们使用的是DNA而不是RNA。

Ichihashi说道：“我们观察到的只是这些分子复制者社区如何演变的开始。我认为它们在未来会有不同的命运--我们无法预测会发生什么。”

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