天天信息:人类血管紧张素转换酶全长结构首次测定

(资料图)

ACE是治疗高血压和心血管疾病的关键靶点，因为它产生的血管紧张素Ⅱ会导致血管收缩和血压升高。高血压是心力衰竭、心脏病发作、肾病、中风和失明的主要危险因素。它通常没有任何症状，被称为“沉默的杀手”。因此，人们迫切需要针对致命心脏病和其他慢性疾病的可持续解决方案。

ACE的单体形式（蛋白质的一个副本）很耐人寻味，因为它由两个结构相似但功能不同的结构域连接在一起。它也以功能相关的二聚体形式存在（研究中观察到的两个相互作用的蛋白质副本）。ACE不同部分之间的通信影响其功能和药物结合特性，这对治疗药物设计是至关重要的。

研究人员表示，临床上，ACE抑制剂被推荐作为治疗高血压的一线药物之一，但它们非选择性地靶向ACE的单体和二聚体这两个区域，从而会在一些患者中引发副作用。这项研究的发现独一无二地揭示了ACE的高度动态特征，以及在其不同区域之间发生二聚化和交流的机制。

该ACE蛋白是在实验室生产的。为了获得完整的结构，研究人员将蛋白质迅速冷却到-180℃，并将不同的构象捕获在电子显微镜单元（EMU）的玻璃状水膜中，随后使用泰坦克里奥斯显微镜对ACE进行高分辨率成像。

“近年开发的冷冻电镜图像处理方法对于解析这些结构至关重要。”研究论文的第一作者丽泽尔·卢贝博士解释说，“我们通过广泛的分类对图像进行计算分离，这相当于‘数字纯化’，因为生化方法未能分离出ACE的单体和二聚体。然后，我们可以集中在结构的不同部分来解析这两个ACE结构。”

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