焦点报道:新发现的酶DOT1L决定了男性在整个成年阶段会持续产生精子

科学家们证明，缺乏DOT1L的动物无法保留精原细胞干细胞，这影响了它们不断制造精子的能力。《基因与发育》杂志报道了这一发现，为科学家已经确定的少数干细胞更新因子增加了另一个实体。

宾夕法尼亚州立大学Ralph L. Brinster校长特聘教授、该论文的通讯作者Wang说："这个新的因子是通过发现这种不寻常的表型才得以确定的：缺乏DOT1L的小鼠无法继续制造精子的事实。识别这一重要因素不仅有助于我们了解成人生殖系干细胞的生物学特性，而且还能让我们有朝一日将体细胞（如一种称为成纤维细胞的皮肤细胞）重新编程为生殖系干细胞，实现在培养皿中创造配子。这是生育治疗的下一个前沿领域"。

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当DOT1L酶不起作用时，精原细胞干细胞就会枯竭，导致精子细胞发育失败。

DOT1L在干细胞自我更新中的功能是由研究人员意外发现的。该基因广泛表达；每个细胞中都有突变形式的DOT1L的小鼠，在胚胎阶段后无法生存。然而，Wang及其同事根据DOT1L的基因表达模式推测，DOT1L可能参与了减数分裂，即导致精子和卵子的细胞分裂过程。因此他们决定研究如果他们只在这些生殖细胞中突变该基因会发生什么。

Wang说："当我们这样做时，这些动物活了下来，看起来很健康。然而，当我们仔细观察时，我们发现生殖细胞中存在突变的DOT1L的小鼠可以完成最初一轮的精子生产，但随后干细胞变得枯竭，小鼠失去了所有的生殖细胞。"

这种精子生产的下降可能是由于其他问题引起的。但各种证据都支持DOT1L与干细胞自我更新失败之间的联系。特别是，研究人员发现，小鼠经历了精子发育的各个阶段的连续损失，首先不能制造精原细胞，然后是精母细胞，接着失去的是圆形精子，然后是拉长的精子。

在进一步的实验中，研究人员观察了当DOT1L在生殖细胞中失活时发生的情况，而不是从出生开始，而是在成年期。只要Wang及其同事触发了DOT1L的丧失，他们就观察到了他们在生殖细胞中没有DOT1L的小鼠身上看到的同样的精子发育顺序的丧失。

此前，其他科学小组已经在白血病的背景下研究了DOT1L。该基因在血细胞祖细胞中的过度表达会导致恶性肿瘤。从这一调查思路中得知，DOT1L作为一种组蛋白甲基转移酶，一种将甲基添加到组蛋白上以影响基因表达的酶。

为了了解Wang和他的团队在精子发育过程中观察到的结果是否由相同的机制负责，研究人员用一种阻断DOT1L甲基转移酶活性的化学物质处理精原干细胞。当他们这样做时，干细胞产生精原细胞的能力明显降低。该处理也削弱了干细胞用甲基标记组蛋白的能力。当这些经过处理的干细胞被移植到其他健康小鼠体内时，动物的精原细胞干细胞活动被削减一半。

研究小组发现，DOT1L似乎正在调控一个被称为Hoxc的基因家族，这些转录因子在调控其他一系列基因的表达方面发挥着重要作用。

"我们认为DOT1L通过甲基化这些Hoxc基因来促进它们的表达，"Wang说。"这些转录因子可能有助于干细胞的自我更新过程。找出其中的细节是我们工作的一个未来方向。"

一个更长远的目标是利用像DOT1L和其他参与生殖干细胞自我更新的因子来帮助那些有生育挑战的人。这个概念是要从头开始创造生殖细胞。

"这就是这个领域的未来：体外配子发生。重新编程体细胞成为精原细胞干细胞是其中一个步骤。然后，我们必须弄清楚如何让这些细胞进行减数分裂。我们正处于设想如何完成这一多步骤过程的早期阶段，但确定这种自我更新因子使我们更近一步。"

关键词： 新发现的酶DOT1L决定了男性在整个成年阶段会