今日视点：更有效的癌症免疫疗法：新方法能找到触发特定免疫细胞的抗原

一个细胞的秘密可以通过其表面来揭示。它被数万到数十万个分子装饰着，帮助免疫细胞判断“敌我”。其中一些突出的分子是触发免疫系统攻击的抗原。然而，科学家们可能很难在分子“森林”中识别这些抗原，它们往往因人而异。

斯坦福大学的一个科学家团队已经开发出一种新方法，可以更快更准确地预测哪些抗原将导致强烈的免疫反应。他们的方法可以帮助研究人员开发更有效的癌症免疫疗法。这项研究由Sarafan ChEM-H的研究所学者Polly Fordyce领导，并于9月5日在《自然方法》杂志上报道。

T细胞是一类免疫细胞，当它们在体内“巡视”时，会沿着其他细胞爬行并挤过去。它们使用 T 细胞受体来分子读取肽或蛋白质的短片段——这些蛋白质被包裹在从细胞表面突出的称为主要组织相容性复合物 (pMHC) 的较大蛋白质中。健康的宿主细胞显示出一系列的pMHC，不会引发免疫反应。然而，一旦T细胞识别出疾病指示性肽，它们就会被激活，找到并杀死带有这些外来标志的细胞。了解T细胞如何敏感地将这些抗原肽与宿主肽区分开来以避免误杀宿主细胞，长期以来一直是个谜。

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生物工程和遗传学助理教授Fordyce说：“一个T细胞可以在细胞表面显示的1万或10万个非抗原性肽的海洋中检测到一个抗原性肽。”

选择性的关键在于T细胞的爬行。T细胞的滑动给受体和肽之间的纽带带来了压力，而大多数时候，这种额外的压力足以打破这种纽带。但有时，它有相反的效果。该研究的共同作者、分子和细胞生理学以及结构生物学教授Chris Garcia和其他人以前的研究曾表明，最具抗原性的肽是那些与T细胞受体的相互作用在滑动中越来越强的肽。

Fordyce说：“当你在受体-抗原相互作用上拉一下时，结合实际上会持续更长的时间。”

识别最佳的抗原-受体对需要同时在肽和T细胞之间施加这种滑动，或剪切力，并测量T细胞的激活。理想情况下，这将被做成千上万次，以获得许多可能的肽/T细胞受体对的可重复数据。然而，现有的方法是时间密集型的，可能导致在一天内只能测量一种肽与数百个T细胞。

该研究的第一作者、博士后学者Yinnian Feng开发了一个技巧，使该团队能够在不到五小时内测量20种与数千种T细胞相互作用的独特肽。

为了制造一个模拟有悬空肽的细胞的简化系统，他们用一种加热后会膨胀的材料建造了小的球形珠子，并在其表面附着了几个给定的肽簇的pMHC分子。在每个珠子上放置一个T细胞并等待足够长的时间让受体与肽结合后，他们再对珠子进行非常轻微的加热。珠子的膨胀增加了系带点之间的距离，T细胞的相应拉伸模拟了它在身体内沿着细胞滑动时的力量。施加该力后，该团队随后测量了T细胞的活跃程度。

他们可以通过使用每个都被标记为独特颜色的珠子来并行进行数百次单独的实验，从而有可能追踪多个不同的pMHC。他们在每次运行后在每张幻灯片上拍摄了两组照片：一组告诉他们某个珠子显示的是哪种pMHC，另一组告诉他们该珠子上的每个T细胞有多活跃。交叉比对这些图像可以告诉他们哪些抗原导致了最强的T细胞反应。

在这次对其平台的展示中，研究小组用21种独特的肽表明，他们的结果证实了一种T细胞受体的已知激活肽和非激活肽，并发现了一种以前未知的、能诱发强烈T细胞反应的抗原。与Garcia实验室的研究人员合作，他们也已经开始解决免疫疗法中的一个挑战：在实验室中与抗原形成最高亲和力互动的T细胞受体往往也被体内的非抗原性肽激活。这是一个危险的副作用，会导致健康细胞被杀死。

利用他们的技术，研究小组对设计的T细胞受体进行了表征，以特异性地识别肿瘤抗原，而没有脱靶反应性。在未来的工作中，他们计划建立超过1000个肽库来发现新的抗原。

科学家们希望这种快速且只需要少量细胞的方法或其优化形式有朝一日能被用于改善个性化的免疫疗法。

Fordyce说：“这个平台可以帮助改善设计专门针对癌细胞的T细胞的工作，以及确定哪些抗原能够有效地激活病人自己的T细胞，从而更有效地针对癌细胞。”

关键词： 更有效的癌症免疫疗法新方法能找到触发特定