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通过免疫细胞的感染反应分析出CD8-T细胞分化的分子机制

2023-05-24 08:52:22  来源:夜舒刀

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前言

哺乳动物的免疫系统已经进化到以一种严格限制的、抗原特异性的方式保护我们抵御几乎无数的病原体,它可以通过协调两大免疫分支,来协调这种微妙的平衡,先天免疫是预先存在的,非特异性的,可以对感染立即作出同样的反应。

CD8 T细胞介导的免疫

DCs是主要的抗原呈递细胞,负责激活CD8 T细胞并在先天免疫和适应性免疫之间建立联系。在DC参与T细胞激活之前,它必须从未成熟状态中首先被激活,可以通过感染直接激活,或通过CD4 T辅助细胞的CD40/CD40L授权


(资料图片)

激活后,DC处理并呈递与MHC分子结合的抗原,以被初级CD8 T细胞识别,最佳的T细胞激活需要整合多个信号,包括T细胞受体的交联,共刺激和细胞因子等可溶性因子

再次激活初级CD8 T细胞的是共刺激信号,它导致IL-2产生增加,CD25上调,T细胞进入细胞周期并通过上调抗凋亡分子Bcl-XL增强T细胞存活

已经描述了许多共刺激受体及其相互作用的配体,用于CD8 T细胞,包括,CD40,4-1BB和OX40,由信号2诱导的转录程序由转录因子核因子κB,激活蛋白和活化T细胞核因子协调。

这些转录因子的激活导致多种细胞因子、趋化因子和细胞表面受体的表达,促进T细胞的激活和增殖。

在这些条件下,NFAT在没有完全的AP-1激活的情况下被激活,从而导致DGKA和E3泛素蛋白连接酶CBLB和GRAIL等基因的表达,这些基因抑制了完全的T细胞激活

尽管信号2在激活CD8 T细胞和促进长期细胞存活方面非常重要,但已经证明,仅凭信号就可以完全激活初级CD8 T细胞。

使用CD28缺陷小鼠免疫L C M V,已经证明仅凭信号1就足以让预激活的T细胞清除病毒。在这种情况下,共刺激很可能来自其他来源

当初级CD8 T细胞接收到信号1的激活和信号2的共刺激后,病原体诱导的炎症细胞因子直接作用于相应的CD8 T细胞,他们确定了在CD4细胞向各自谱系决策时,谱系决定细胞因子的深远影响。这第三信号调节细胞的扩增和分化,同时在决定T细胞命运方面起到作用

它在CD4 T细胞激活的背景下得到了最全面的记录,其中细胞因子IL-12、IL-4和IL-6分别激活了信号转导子和转录激活子4、STAT6和STAT3

这导致T-bet、GATA结合蛋白3和视黄酸受体相关孤儿受体-γt的表达,从而形成T辅助、TH2和TH17细胞,在调节性细胞的情况下,转化生长因子-β通过SMAD2-SMAD4信号转导促进了forkhead box P3的表达

记忆T细胞的基础

线性分化通路认为记忆T细胞是效应细胞的直接后代,也就是说,初级T细胞首先分化为效应细胞,在抗原清除后,效应细胞转化为记忆细胞。

第二种线性通路被称为递减潜能假说,它暗示效应T细胞功能随着持续抗原的存在而逐渐降低,与抗原的累积接触导致效应细胞对凋亡更加敏感,并且形成的记忆T细胞数量减少,与线性分化模型类似,记忆T细胞的发展发生在抗原清除后

这一模型认为,在慢性感染中产生的功能异常的效应T细胞在抗原清除后可能随时间恢复功能,这些研究检查了Clone 13感染后产生的LCMV特异性细胞,在使用PD-L1疗法后可以恢复活力

第三种模型是线性分化通路的一个变异,称为信号强度模型,在该模型中,短时间的抗原刺激有利于中央记忆T细胞的发展,而长时间的刺激有利于效应记忆T细胞的分化。

在这个模型中,命运决策是在初次激活期间确定的,并导致效应细胞和记忆细胞的早期分歧。该模型与递减潜能假说不同之处在于,在响应过程中可以根据接收到的信号强度以更分散的方式早期确定不同的细胞命运,而不是通过连续的刺激轮次线性逐步驱动的方式

分化途径的不同显示了一个初级T细胞可以产生发展为效应器或记忆T细胞的子细胞,这个决策可能是被动的或指导性的。

在这个模型中,初级T细胞可以分化为效应器细胞,或者绕过效应器细胞阶段,直接发展为记忆T细胞。这个模型基于是这样的前提,即初级T细胞在胸腺发育过程中被“预编程”,在激活后采取特定的分化状态

通过使用单个CD8 T细胞或细胞条形码的移植转移研究,这种假设似乎不太可能,因为这些研究表明,单个初级T细胞具有多潜能,可以产生效应器和记忆T细胞,包括中央记忆细胞和效应记忆细胞

重要的是,这些研究并未考虑不同TCR信号强度可能产生的潜在影响,因为它们是使用TCR转基因CD8 T细胞进行的,这个模型与递减潜能模型实际上并没有太大的区别,因为子细胞的命运可能取决于分化信号的接收情况

不对称细胞命运模型认为,在激活过程中,初级T细胞经历不对称的细胞分裂,一个单个细胞能够产生同时具有效应器和记忆特性的子细胞

在细胞分裂过程中,接收免疫突触的子细胞接受到更强的刺激,免疫突触是在初次激活期间形成的T细胞与抗原呈递细胞之间的精确接触点,在这个接触点上,TCR-MHC和共刺激分子聚集并进行信号传,这是因为它更靠近抗原呈递细胞。

这种更强的刺激导致效应细胞的生成,而另一个子细胞则较少分化,并具有记忆潜能。这个过程同时保留了一个较少分化细胞的群体,这些细胞具有更大的记忆细胞潜能和干细胞样特性

关于记忆T细胞生成的具体细节仍存在明显的差异,所以每个模型都有一个共同的观察结果,在激活初级T细胞过程中,会生成具有各种潜能的细胞。

这些细胞包括能够提供即时免疫应答的终末分化效应细胞,以及较少分化并具有成为能够长期存在并迅速应对再感染的记忆细胞潜能的细胞。

这种灵活性可能对于使T细胞应答与感染保持同步非常重要,因为感染的负荷、持续时间和靶向性都可能有所不同,进一步的研究需要全面了解CD8 T细胞转变为记忆细胞的途径

在记忆阶段的新陈代谢

记忆CD8-T细胞利用线粒体呼吸来进行发育、长期存留和对抗原刺激的强大反应能力。与通过丙酮酸将葡萄糖提供给线粒体呼吸不同,记忆CD8 T细胞通过脂肪酸β-氧化和利用脂解来产生自己的燃料。

与效应型CD8 T细胞不同,记忆CD8 T细胞具有相当大的线粒体备用呼吸容量,SRC被定义为细胞在应对增加的应激时产生能量的额外能力,并与细胞存活相关。

这个参数被认为对于记忆T细胞的长寿至关重要,尤其是在应激或营养限制的情况下,这些条件可能在感染解决并且生长因子信号稀缺时出现

最近的一项研究发现,IL-15通过促进线粒体生物发生和肉碱棕榈酰转移酶的表达来调节SRC和氧化代谢,CPT1a是一个控制线粒体脂肪酸氧化速率限制步骤的代谢酶

随后的研究发现,通过增加CPT1a的表达,记忆T细胞中的FAO得到增强,并导致CD8记忆T细胞数量增加。体内记忆CD8 T细胞的形成也显示出通过激活AMP活化蛋白激酶信号和甲双胍治疗中的脂质代谢,抑制哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白活性,或阻断糖酵解可增强记忆CD8 T细胞的形成

目前对异质记忆细胞群体的代谢特征了解甚少。TCM、TEM和TRM各自具有不同的微环境和能量需求。进一步的研究应该进行以确定这些差异,因为这可能提供有关它们分化的信息,或者用于通过疫苗设计针对特定记忆亚型的方法。

异质性免疫增强疫苗接种方案的研究表明,在二次或三次免疫接种后,记忆T细胞的分化加速和增强,包括显著增加的线粒体质量和SRC

效应细胞和记忆细胞分化的代谢调控, 静息的初级和记忆T细胞主要通过脂肪酸氧化和线粒体呼吸进行分解代谢产生ATP

CD8-T细胞的转录调控

JAK-STAT信号通路在效应T细胞分化和记忆CD8 T细胞的存活中起着重要作用,在哺乳动物中有七个STAT家族成员,它们主要以转录因子的功能而闻名。

在病毒感染期间,效应CD8 T细胞增殖时STAT1水平下降,IFN-I能激活效应CD8 T细胞中的STAT1和STAT4,这表明随着时间的推移,IFN-I介导的信号传导从STAT1主导的响应转变为STAT4主导的响应

STAT4活性的增加增强了T-bet的表达和L. monocytogenes感染中KLRG1hiIL-7Rαlow T细胞的末端分化。STAT5 A和STAT5B的二聚化和四聚化对LCMV感染期间病毒特异性CD8 T细胞和调节性T细胞的正常基因表达和功能至关重要

最近的研究发现STAT3及其靶基因细胞因子信号抑制剂3在记忆CD8 T细胞的发育中起着重要作用,在缺乏STAT3的情况下,LCMV特异性CD8 T细胞无法成熟为具有自我更新能力的保护性记忆细胞群体,而是保持高度激活的末端效应器细胞表型

在从效应细胞向记忆细胞的转变过程中,STAT3是维持SOCS3、BCL-6、EOMES、IL-7Rα和CD62L表达所必需的,而STAT3缺乏的CD8 T细胞中SOCS3的减少使其对IL-12变得高度敏感

目前尚不清楚T细胞中不同STAT因子的表达或功能是否像我们描述的其他转录因子对一样截然相反,但有证据表明这种相互作用可能以某种程度存在

结论

不同的感染导致免疫反应期间释放特定的炎症细胞因子并不令人意外,因为每个细胞必须被指导执行特定于感染的功能,所以信号三对激活的CD8 T细胞的染色质具有直接影响,从而在新的环境中为它们的代谢反应留下印记

参考文献

关键词:

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