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【天天聚看点】科普-蛋白质的脂化修饰(PTM)

2023-01-26 20:00:36  来源:生物学记录

蛋白质的脂化修饰

蛋白质的脂化(lipidation)修饰是指脂类分子与蛋白质共价结合,从而改变其结构与功能。很多人将脂化修饰看作一种翻译后修饰(PTM),其实有些脂修饰可以是共翻译过程,如NMT催化的豆蔻酰化等。


(资料图)

与糖基化相比,脂修饰的一个显著特点是多样性,这与两种生物分子的结构特点直接相关。在生化中,糖与脂是处于两个极端的分子。各种糖类结构与性质极其相似,而脂类恰好相反,不同脂类的结构和性质差异极大。

一些常见的脂修饰。Physiol Rev. 2015 Apr; 95(2): 341–376.

例如,各种己糖(脱氧糖除外)都是同分异构体,差别只在于是醛还是酮,以及手性问题。而脂肪酸、胆固醇、萜类和磷脂之间结构完全不同,恐怕最大的共性就是溶解性了。

糖基的结构决定其连接方式主要就是糖苷键,所以蛋白质糖基化基本都是通过糖苷键。而脂类结构的多样使其与蛋白质的连接有多种方式。

蛋白质的S-棕榈酰化。EMBO Rep. 2018 Oct; 19(10): e46666.

脂肪酸主要通过其酰基与蛋白相连,包括与氨基形成酰胺键,与羟基形成酯键,与巯基形成硫酯键等。硫酯键是高能键,所以这种连接不稳定,是罕见的可逆脂修饰,称为蛋白质的S酰化(S-acylation)。

胆固醇中的活性基团只有3位的羟基,通常与蛋白质末端羧基形成酯键。萜类中的双键虽然比较活泼,但不适合与蛋白质连接。所以异戊二烯化的底物是胆固醇合成的中间物,带有焦磷酸的FPP或GGPP与半胱氨酸的巯基反应,通过硫醚键与蛋白质相连。

蛋白质的异戊二烯化。Themedicalbiochemistrypage

最常见的脂修饰有四种,前面三种都是纯粹的脂类基团,最后一种是糖脂复合物,即糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)锚。它是通过其乙醇胺部分与蛋白质末端羧基形成酰胺键进行连接的。

磷脂修饰比较罕见,例如自噬相关蛋白Atg8 / LC3可以被磷脂酰乙醇胺(PE)修饰,这种修饰对于自噬小体双层膜的形成是必不可少的。

一般说来,糖基化主要利用其亲水性,而脂修饰则相反,主要利用其疏水性。脂类基团可以提高蛋白质整体或局部的疏水性,使被修饰的蛋白与相应膜结构更加亲和,或者改变局部结构,从而影响其功能。

不同膜蛋白的S-酰化位点。Physiol Rev. 2015 Apr; 95(2): 341–376.

较大的脂修饰基团,如长链脂肪酸、胆固醇和萜类等,通常用于改变蛋白质整体的疏水性,从而影响其细胞定位和稳定性等。这在膜蛋白和一些信号转导相关蛋白中比较常见。

例如,很多小G蛋白激活下游信号通路时都是先与膜结合,而这个过程往往涉及异戊二烯化和棕榈酰化等修饰。异戊二烯化的Ras蛋白通过微弱的膜亲和力与高尔基体结合,当它再被棕榈酰化以后,就会离开高尔基体,与质膜结合。

组蛋白赖氨酸酰化种类及分布。Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 Feb; 18(2): 90–101.

较小的脂修饰基团一般仅改变局部的疏水性和电荷分布等,从而改变局部构象,进而影响蛋白活性。例如,组蛋白的赖氨酸有多种短链酰化修饰,包括丙酰化、丁酰化、2-羟基异丁酰化、琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化、巴豆酰化和β-羟基丁酰化。

这些修饰起着重要的调控作用。而修饰基团的来源,主要是细胞代谢产物,特别是脂代谢。所以,脂修饰也是一架桥梁,联通着脂代谢和蛋白质功能,进而影响细胞以至于整个生物体。

蛋白质的脂修饰将脂代谢与蛋白质功能调节联系起来。Cell Chem Biol. 2018 Jul 19; 25(7): 817–831.

参考文献:

1. Luke H. Chamberlain, et al. The Physiology of Protein S-acylation. Physiol Rev. 2015 Apr; 95(2): 341–376.

2. 钟鸿英等, 蛋白质翻译后脂修饰的结构和功能分析: 靶向细胞脂信号. 中国科学: 化学, 2013, 43(1): 35-48.

3. Pin‐Joe Ko, et al. Protein palmitoylation and cancer. EMBO Rep. 2018 Oct; 19(10): e46666.

4. Benjamin R. Sabari, et al. Metabolic regulation of gene expression through histone acylations. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017 Feb; 18(2): 90–101.

5. Baoen Chen, et al. Protein lipidation in cell signaling and diseases: function, regulation and therapeutic opportunities. Cell Chem Biol. 2018 Jul 19; 25(7): 817–831.

关键词: 商船三井

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