引言

简便高效的烯丙基化反应，通过电化学促进的镍催化还原型碳-碳键形成。在这种电还原偶联反应中，常见的芳基氯化物与多种烯丙基磺酰化合物作为亲电试剂。

这种镍催化的模块化方法对官能团容忍性良好，并具有广泛的底物范围。该反应可用于合成一系列烯丙基化合物，包括一些结构复杂的天然产物和药物分子。烯丙基取代反应是合成有机化学中一种研究热点，因为它能高效地形成碳-碳和碳-杂原子键。

(资料图)

在各种类型的烯丙基取代反应中，以过渡金属催化的芳基烯丙基化反应因其简便的C(sp2)-C(sp3)键形成而备受关注。

许多合成化学家开发了新策略以实现改进和可持续的转化。通常，这些烯丙基化合物是通过烯丙基卤化物与芳香族金属有机试剂的交叉偶联反应得到的。

在这个领域的研究中，利用均相催化剂已经开发出了各种先进的方法，特别是不对称版本。另一方面，过渡金属催化的两种稳定亲电试剂之间的还原偶联反应，包括芳基卤化物与烯丙基亲电试剂的烯丙基化。

可以实现高效的碳-碳键形成，而不需要预先制备金属有机亲核试剂。这些反应通常需要化学当量的金属还原剂来再生活性催化剂。常常需要使用金属添加剂来进行表面活化，金属还原剂的来源和粒径对反应活性都有重要影响。此外，在一些无机或有机还原剂的应用中，光催化方法也被发现是解决这些问题的有效途径。

研究方法

所有试剂均按照商业供应商提供的原样使用，闪速层析使用200-300目SiliaFlash 60硅胶柱。催化反应中使用了Ni(acac)2、di-tBubpy和LiCl。反应监测使用薄层层析法。TLC板使用紫外光或KMnO4染色进行可视化。

闪速层析使用硅胶柱进行。1H、13C和19F核磁共振光谱记录在Bruker Avance III HD NMR 400 MHz仪器上，并内部参考到残余的溶剂信号。1H的数据报告为化学位移、积分、多重性数据使用ESI-TOF技术记录。除非另有说明，所有测量均在室温下进行。

催化电化学芳基化烯丙基化的一般步骤 干燥的10 mL试管内放入磁力搅拌子，加入Ni(acac)2、L1、芳基氯化物1、烯丙基磺酸酯2、LiCl和无水DMAc（4.0 mL）。反应器配有不锈钢（SS）电极作为阳极和碳毡（CF）电极作为阴极。

在大气氮气下，在90 °C的油浴中以6 mA的恒定电流搅拌反应混合物，搅拌速度约为1000 rpm，反应时间为6小时。反应完成后，将反应溶剂稀释为40 mL乙酸乙酯，用20 mL水洗涤三次，然后过Na2SO4干燥，将有机层合并并在真空中浓缩。通过硅胶闪速层析纯化得到产物。

重新定义烯丙基官能化的示例

与之相反，过渡金属催化的电化学还原型烯丙基取代提供了一种有吸引力的方法，因为电流直接用于电子转移氧化还原过程。Durandetti首次报道了芳基卤化物和活化烷基卤化物之间的直接电化学交叉偶联反应，包括α-氯酮、酯和烯丙基卤化物。Gosmini报道了一种分子钴催化的芳基卤化物和烯丙酮酯的电还原偶联反应。

最近，Wang开发了一种电化学镍催化的烯丙基芳基化反应，可使用芳基碘化物或溴化物与一系列烯丙基化试剂反应。与碘化物或溴化物相比，芳基氯化物通常更容易获取和具有成本效益，但在交叉偶联反应中反应活性较低，因为它们不容易经历氧化加成步骤。

此外，自偶联反应和芳基氯化物的脱卤质子化副产物仍有待解决。在这里，通过电化学方法，可以使用镍配合物进行芳基氯化物的氧化加成，并与烯丙基试剂发生还原型烯丙基化。官能团的良好容忍性，并可合成各种烯丙基化合物，包括结构复杂的天然产物和药物分子。

首先，选择4-氯乙酮1和((2-苯基烯丙基)磺酰基)苯2作为模型底物来优化反应条件。在NiBr2和4,4"-二叔丁基-2,2"-联吡啶作为催化剂，DMAc作为溶剂，不锈钢和碳毡作为阳极和阴极的条件下，可以得到目标芳基化产物3，NMR收率为55%。

当用其他配体替代L1时，反应被抑制。对于电极，当切换到镁阳极、铁阳极、锌阳极或镍泡沫阴极时，反应效果较差。当使用Ni(acac)2代替NiBr2时，收率增加到62%。

对于溶剂，使用NMP会稍微降低所需产品的产率。还有DMF、DMSO和MeCN等其他溶剂在这个转化中的应用，但收率较低。当将LiCl用作电解质，而不是nBu4NBr时，得到了66%的较高收率，并且芳基氯化物与烯丙基磺酸酯的比例为2:3。

当LiCl浓度增加到0.2 M时，观察到显著改善，反应收率为81%。先前的研究表明，LiCl对于有效还原镍催化剂是必要的。对照实验表明，电流、镍催化剂和配体对于该反应是必需的。

在最佳反应条件下，对这种电化学芳基化烯丙基化的底物范围进行了广泛研究。研究不同烯丙基磺酸酯和芳基氯化物的反应性，并得到了相应的烯丙基芳基化合物。

除了简单的((2-苯基烯丙基)磺酰基)苯2，对于带有甲基和苯基的邻位取代基的底物，发现其与反应兼容，并以良好收率给出所需的芳基化产物4和5。一系列功能基团，如OMe、SMe、F、OCF3和CF3，也表现出良好的反应性能，形成相应的烯丙基芳基化合物6-10。

邻位取代基带有甲基和F基团的磺酸酯也可转化为相应产物11和12。带有OMe和F基团的磺酸酯可以得到目标产物13。

基于萘的磺酸酯在标准条件下也能给出目标产物14和15。具有1,4-苯二氧杂环和1,3-苯二氧杂环功能的烯丙基磺酸酯可以顺利发生这种转化，合成有用的产率的16和17。

发现噻吩取代的烯丙基磺酸酯也适用于这种电化学芳基化烯丙基化反应，生成了18和19。这些结果表明，这种电化学反应对于不同结构的芳基氯化物和烯丙基磺酸酯都具有很高的通用性和官能团容忍性。

对底物范围进行研究，涉及到芳基氯化物和烯丙基磺酸酯的反应。包含氰基取代基的邻位、间位和对位芳基氯化物通常可以得到所需的烯丙基化产物24-26，收率一般为50-66%。当使用1-氯-2-氟苯时，由于芳基氯化物的转化率较低，只得到了21%的产率27。

此外，具有CF3、COOMe、Bz和SO2Me等官能团的底物在反应中表现出中等到良好的反应结果，得到了相应的产物28-31，收率为50-74%。

除了芳基氯化物，研究不同杂芳基氯化物的电化学芳基化烯丙基化反应。应用了具有Me、OMe、CN和CF3等功能基团的多取代氯吡啶底物进行反应，得到了相应的产物32-36，收率一般为36-76%。

此外，3-和4-氯吡啶也可以得到交叉偶联产物37-39，收率为44-55%。简单的氯苯也应用于这种交叉偶联反应，但转化率较低，仅得到了15%的NMR收率。有趣的是，一些天然产物和生物活性分子也可以用于这种转化，获得了合成上有用的产率。

含有薄荷醇、香茅醇、芝麻酚和雌酮结构框架的底物在该转化中有效参与，突出了该方法的广泛底物范围和在有机合成中的潜在应用价值。接下来，研究其他类型的芳基和烯丙基亲电试剂在这种电化学芳基化烯丙基化反应中的应用。

除了芳基氯化物，应用芳基三氟甲烷磺酸酯作为底物。带有Ac、CN和CF3等电子吸引取代基的芳基三氟甲烷磺酸酯可以得到39-47%的相应烯丙基化产物的收率。

除了磺酸酯基团，我们还测试了几种离去基团，如乙酸酯（OAc）、叔丁基氧羰基（OBoc）和氯化物（Cl），但它们都不能有效转化为所需的交叉烯丙基芳基化产物。

这种电化学芳基化烯丙基化反应的可能机理，首先，Ni(II)源通过阴极还原被还原为Ni(0)物种A。烯丙基磺酸酯与Ni(0)发生氧化加成反应，形成π-烯丙基-Ni(II)物种B，然后通过阴极还原被还原为芳基Ni(I)物种C。

π-烯丙基-Ni(I)物种C经氧化加成反应与芳基氯化物发生反应，形成Ni(III)物种D。通过还原消除反应，可以得到交叉偶联产物和Ni(I)物种E。通过阴极还原，活性的Ni(0)物种A再次被还原生成。

总结

综上所述，提出一种高效的电化学镍催化的烯丙基化反应，用于将芳基氯化物与烯丙基磺酸酯进行交叉偶联。这种方法具有广泛的底物范围和良好的官能团容忍性，并且可以用于合成多种烯丙基化合物，包括结构复杂的天然产物和药物分子。

该反应的发展为烯丙基取代反应领域提供了一种新的、高效的合成策略，有望在有机合成中得到广泛应用。展示可读性高和易得的芳基氯化物和烯丙基磺酸酯在电化学芳基化烯丙基化反应中的应用。使用分子Ni-ditbubpy催化剂可以在电化学条件下实现高效的碳-碳键形成。

在这种温和的反应条件下，可以轻松地合成具有多样化结构和功能性质的复杂烯丙基化合物。该反应为从易得的、稳定的起始物出发提供了有效的电化学烯丙基芳基化合成途径。

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